病理分類
臨床上根據增生為主的細胞系列的不同分為四種。
一、以紅細胞系增生為主者，稱真性紅細胞增多症。
二、以粒細胞系增生為主者稱慢性粒細胞白血病，也稱為CML。
三、以巨核細胞系增生為主者稱原發性血小闆增多症。
四、以原纖維細胞增生為主者，稱原發性骨髓纖維化症。本組疾病原因未明，多見于中老年人。
疾病特點
①病變發生在多能幹細胞，但原纖維細胞的來源尚未闡明，可能是骨髓幹細胞異常增殖的一種繼發性反應；
②各症常伴有一種和兩種其他細胞的增生，如真性紅細胞增多症可伴有粒細胞和血小闆增生；
③各症之間可以轉化，有時還可見到過渡型，例如真性紅細胞增多症可轉變為骨髓纖維化症；
④細胞增生也可發生于脾、肝、淋巴結等髓外組織。
真性紅細胞增多症
【發病機制和臨床表現】
本症是一種以克隆性紅細胞增多為主的骨髓增生性疾病，90%～95%患者都可發現JAK2V617F基因突變。中老年發病，男性多見。起病隐匿，偶然查血時發現。血液黏滞度增高可緻血流緩慢和組織缺氧，表現為頭痛、眩暈、多汗、疲乏、健忘、耳鳴、眼花、視力障礙、肢端麻木與刺痛等症狀。伴血小闆增多時，可有血栓形成和梗死。
常見于四肢、腸系膜、腦及冠狀血管，嚴重時癱瘓。嗜堿性粒細胞增多，其嗜堿顆粒富有組胺，大量釋放刺激胃腺壁細胞，可緻消化性潰瘍；刺激皮膚有明顯瘙癢症。血管内膜損傷、血小闆第3因子減少、血塊回縮不良等，可緻出血傾向。高尿酸血症可産生繼發性痛風、腎結石及腎功能損害。
患者皮膚和黏膜顯着紅紫，尤以面頰、唇、舌、耳、鼻尖、頸部和四肢末端（指趾及大小魚際）為甚。眼結合膜顯着充血。患者後期可合并肝硬化，稱為Mosse綜合征。患者多有脾大，可發生脾梗死，引起脾周圍炎。約半數病例有高血壓。Gaisbock綜合征指本症合并高血壓而脾不大。
病程分為：①紅細胞及血紅蛋白增多期：可持續數年；②骨髓纖維化期：通常在診斷後5～13年發生；③貧血期：有巨脾、髓外化生和全血細胞減少。
【實驗室檢查】
（一）血液
紅細胞容量增加，血漿容量正常。紅細胞計數（6～10）×1012/L，血紅蛋白170～240g/L。由于缺鐵，呈小細胞低色素性紅細胞增多。網織紅細胞計數正常，可有少數幼紅細胞。白細胞增多，（10～30）×109/L，可見中幼及晚幼粒細胞。中性粒細胞堿性磷酸酶活性顯着增高。可有血小闆增多，（300～1000）×109/L。血液黏滞性約為正常的5～8倍。放射性核素測定血容量增多。
（二）骨髓
各系造血細胞都顯着增生，脂肪組織減少。粒紅比例常下降。鐵染色顯示貯存鐵減少。巨核細胞增生常較明顯。
（三）血液生化
多數患者血尿酸增加。可有高組胺血症和高組胺尿症。血清維生素B12及維生素B12結合力增加。血清鐵降低。血液和尿中紅細胞生成素（EPO）減少。
【診斷】
主要診斷指标：①紅細胞量大于正常平均值的25%，或血紅蛋白量男>185g/L，女>165g/L；②無繼發性紅細胞增多的原因存在，動脈血pO2≥92%；③脾大；④骨髓細胞有非ph染色體或非BCR-ABL融合基因的克隆性遺傳異常；⑤有内源性CFU-E，即不加EPO，CFU-E可自發生。
次要診斷指标：①血小闆大于400×109/L；②白細胞大于12×109/L；③骨髓活檢示全髓細胞增生，以紅系和巨核系增生為主；④血清EPO偏低。當存在主要診斷标準①+②+任一條其他主要診斷标準或主要診斷标準①+②+任兩條次要診斷指标時即可診斷真性紅細胞增多症。
需排除：①繼發性紅細胞增多症，見于a．慢性缺氧狀态，如高原居住、肺氣腫、發绀性先天性心髒病、肺源性心髒病、慢性風濕性心髒瓣膜病等。
b．大量吸煙使碳氧血紅蛋白增高和異常血紅蛋白病時，因氧離子親和曲線左移，與氧的親和力增高，引起組織缺氧，可産生紅細胞增多。
c．分泌EPO增多的情況，例如腎囊腫、腎盂積水、腎動脈狹窄等或患肝癌、肺癌、小腦血管母細胞瘤、子宮平滑肌瘤等腫瘤時。②相對性紅細胞增多症，見于脫水，燒傷和慢性腎上腺皮質功能減退而緻的血液濃縮。各類紅細胞增多症的鑒别見表6-12-1。
【治療】
（一）靜脈放血
每隔2～3天放血200～400ml，直至紅細胞數在6.0×1012/L以下，血細胞比容在0.50以下。較年輕的患者可僅采用放血治療。應注意：①放血後紅細胞及血小闆可能會反跳性增高；②反複放血可加重缺鐵；③老年及有心血管病者，放血後有誘發血栓形成的可能。使用血細胞分離機單采大量紅細胞時，應以同樣速率補充與單采紅細胞等容積的同型血漿或代血漿，以保持血容量并降低血黏滞度，避免放血後血栓形成的危險。放血治療後需用藥物才能維持紅細胞在接近正常的水平。
（二）化學治療
羟基脲是一種核糖核酸還原酶抑制劑，每日劑量為10～20mg/kg，維持白細胞（3.5～5）×109/L，可長期間歇應用，以保持紅細胞在正常水平。
環磷酰胺、白消安、美法侖及苯丁酸氮芥等不宜長期使用。
（三）α-幹擾素
抑制細胞增殖，300萬U/m2，每周3次，皮下注射。
放射性核素磷（32P）會引起繼發性白血病，現基本不用。
【預後】
可生存10～15年以上。出血、血栓形成和栓塞是主要死因。個别可演變為急性白血病，大多2～3年内死亡。
原發性血小闆增多症
為造血幹細胞克隆性疾病，約50%～70%患者有JAK2V617F基因突變。也稱為出血性血小闆增多症。
【臨床表現】
起病緩慢，可有疲勞、乏力。以血小闆增多，脾大，出血或血栓形成為主要臨床表現。
【實驗室檢查】
（一）血液
血小闆（1000～3000）×109/L，塗片中血小闆聚集成堆，大小不一，偶見巨核細胞碎片。聚集試驗中血小闆對膠原、ADP及花生四烯酸誘導的聚集反應下降，對腎上腺素的反應消失是本病的特征之一。白細胞增多（10～30）×109/L之間，中性粒細胞堿性磷酸酶活性增高。如半固體細胞培養有自發性CFU-Meg形成，則有利本病的診斷。
（二）骨髓象
各系明顯增生，以巨核細胞和血小闆增生為主。
【診斷與鑒别診斷】
血小闆持續大于600×109/L，骨髓以巨核系增生為主。能除外繼發性血小闆增多症，骨髓增生異常綜合征與其他骨髓增生性疾病者，即可診斷本病。繼發性血小闆增多症見于慢性炎症疾病、急性感染恢複期、腫瘤、大量出血後、脾切除術後或使用腎上腺素後。骨髓增生性疾病包括真性紅細胞增多症，慢性髓細胞白血病，慢性原發性骨髓纖維化，鑒别見本章各節。
【治療】
（一）血小闆單采術（plateletpheresis）
可迅速減少血小闆量，常用于妊娠、手術前準備以及骨髓抑制藥不能奏效時。每次循環血量約為患者的1.5倍血容量，連續3天，每天一次。
（二）骨髓抑制藥
年輕無血栓及出血者，不一定需用骨髓抑制藥。血小闆大于1000×109/L，有反複血栓及出血的老年患者應積極治療。羟基脲每日15mg/kg，可長期間歇用藥。白消安、32P效果佳，但有引起繼發性白血病的危險，現已少用。
（三）α-幹擾素
用法參閱本章第一節。
（四）抗凝治療
阿司匹林等有對抗血小闆自發凝集的作用。
【預後】
進展緩慢，多年保持良性過程。約10%的患者有可能轉化為其他類型的骨髓增生性疾病。
原發性骨髓纖維化症
本症病因不明，巨脾，幼粒幼紅細胞性貧血，出現淚滴形紅細胞。骨髓常幹抽，活檢證實骨髓纖維組織增生，在脾、肝、淋巴結等部位有髓樣化生。
【發病機制】
正常血細胞有的含G6PD同工酶A，有的含同工酶B。但骨髓纖維化時血細胞隻含有一種G6PD同工酶，提示來自一個幹細胞克隆。增生的血細胞釋放血小闆衍化生長因子（PDGF）及轉化生長因子β（TGF-β），刺激原纖維細胞分裂和增殖。骨髓纖維化是造血細胞克隆性增生的後果，肝、脾、淋巴結内的髓樣化生也不是骨髓纖維化的代償作用，而是本病特有的表現。
【臨床表現】
中位發病年齡為60歲，起病隐匿，偶然發現脾大而就診。症狀包括乏力、體重下降、食欲減退、左上腹疼痛、貧血、巨脾引起的壓迫症狀以及代謝增高所緻的低熱、出汗、心動過速等。少數有骨骼疼痛和出血。嚴重貧血和出血為本症的晚期表現。少數病例可因高尿酸血症并發痛風及腎結石。也有合并肝硬化，因肝及門靜脈血栓形成，而緻門靜脈高壓症。
【實驗室和其他檢查】
（一）血液
正常細胞貧血，外周血有少量幼紅細胞。成熟紅細胞形态大小不一，常發現淚滴形紅細胞，有輔助診斷價值。白細胞數增多或正常，可見中幼及晚幼粒細胞，甚至出現少數原粒及早幼粒細胞。中性粒細胞堿性磷酸酶活性增高。血尿酸增高，無Ph染色體。晚期白細胞和血小闆減少。
（二）骨髓
穿刺常呈幹抽。疾病早期骨髓有核細胞增生，特别是粒系和巨核細胞，但後期顯示再生低下。骨髓活檢顯示非均一的膠原纖維增生。
（三）脾穿刺
表現類似骨髓穿刺塗片，尤以巨核細胞增多最為明顯。
（四）肝穿刺
有髓外造血象，肝窦中有巨核細胞及幼稚細胞增生。
（五）X線檢查
部分患者盆骨、脊柱、長骨近端有骨質硬化征象，骨質密度增高，小梁變粗和模糊，并有不規則骨質疏松透亮區。
【診斷與鑒别診斷】
中老年，巨脾，外周血象有淚滴形紅細胞及幼粒幼紅細胞性貧血，Ph染色體陰性。多次骨髓“幹抽”。骨髓活檢發現膠原纖維增生，則可診斷。肝、脾及淋巴結穿刺可發現造血竈，提示髓樣化生。本病必須與各種原因引起的脾大相鑒别。此外，惡性腫瘤骨髓轉移，以及血液系統腫瘤如慢性粒細胞白細胞、淋巴瘤、骨髓瘤等，均有可能引起繼發性骨髓纖維組織局部增生，也應與本病鑒别。
【治療】
1．小劑量反應停和激素治療反應停50mg/d，潑尼松30mg/d，連用3個月，約60%的患者有脾縮小，血小闆增加，白細胞減少的療效。
2．糾正貧血嚴重貧血可輸紅細胞。司坦唑醇等可加速幼紅細胞的成熟及釋放，紅細胞生成素也有一定療效。
3．羟基脲和活性維生素D3（骨化三醇，calcitriol）當白細胞和血小闆明顯增多、有顯着脾大而骨髓造血障礙不很明顯時，可用小劑量羟基脲口服。活性維生素D3，（骨化三醇，calcitriol）被認為有抑制巨核細胞增殖、誘導髓細胞向單核巨噬細胞轉化的作用。每日0.5～1.0μg口服，個别病例有效。
4．脾切除指征：①脾大引起壓迫和（或）脾梗死疼痛難以忍受；②無法控制的溶血；③并發食管靜脈曲張破裂出血。但是，脾切除後可使肝迅速增大，肝功能衰竭或血小闆增多，有形成血栓的可能，因而應慎重考慮。
5．異體造血幹細胞移植可根治本病，但相關失敗率高。
【預後】
肯定診斷後中位生存期為5年。近20%的患者最後演變為急性白血病。死因多為嚴重貧血、心力衰竭、出血或反複感染。
