登革熱病毒:小型黃熱病毒-中文百科頻道

發現曆史

1779年在埃及開羅、印度尼西亞雅加達及美國費城發現該病毒，并據症狀命名為關節熱和骨折熱。

1869年由英國倫敦皇家内科學會命名為登革熱。登革熱屬于黃熱病毒屬，因此又稱為黃病毒。

病毒結構

登革熱病毒為大小約50nm的有包膜病毒。在4℃冰箱中可保存數星期，用冰凍幹燥法可以保存數年。對紫外線比較敏感，數分鐘就可滅活。

登革熱病毒是一個多層次、足球狀的結構，缺少許多人類病毒獨有的長尖凸出。與其它病毒一樣，登革熱病毒的基因組包被在蛋白質外殼中，周圍環繞着一層脂膜。但異常的是，登革熱病毒的基因組依次被90張盔甲狀的蛋白質外殼緊緊包被。

重重包被的外殼使得登革熱病毒更難感染細胞。但病毒可以跨越這個屏障：細胞吞噬病毒并将病毒“誘騙”到脂囊泡中後，病毒膨脹，掙裂其蛋白盔甲，這樣病毒的脂膜就可與細胞的脂囊泡結合，釋放出病毒，病毒得以在細胞内增殖。

傳播途徑

登革出血熱/登革休克綜合征（DHF/DSS）的病原體，以埃及伊蚊和白紋伊蚊為傳播媒介，廣泛流行于全球熱帶及亞熱帶的60多個國家和地區，每年超過一億人受感染，25億以上的人受到威脅，登革病毒的傳播現已經成為熱帶、亞熱帶地區嚴重的公共衛生問題。

登革熱（dengue fever）是登革熱病毒引起的一種急性傳染病。通常由在白天叮咬人的埃及伊蚊和白紋伊蚊傳播。這種疾病最初發生在熱帶地區，通常大多是發生在這些地區的雨季，這種環境下極易滋生大量攜帶病毒的蚊子。傳染病的爆發規模越來越大，情況越來越嚴重，其中登革熱出血熱的比例也越來越大。世界衛生組織每年都收到大約500000份登革熱病例的報告，全球每年發生5,000萬到1億例登革熱，更有24.5億人受到感染的威脅。

病毒類型

登革（Dengue）意思是得了這種病的人，由于肌肉關節疼痛，走起路來就像穿夾腳高跟鞋的女人。登革熱分為普通登革熱和出血登革熱，後者死亡率較高。登革熱病毒分化成四大家族，被病毒學家稱為DF－1、DF－2、DF－3、DF－4病毒型。

因為四個家族成員都可能發生基因變異，所以引發的病也就不隻是刻闆的一種臨床類型，除典型登革熱外，還有更厲害的登革出血熱、登革休克綜合征。

臨床表現

登革熱是登革病毒經蚊媒傳播引起的急性蟲媒傳染病。登革病毒感染後可導緻隐性感染、登革熱、登革出血熱。典型的登革熱臨床表現為起病急驟、高熱、頭痛、肌肉痛、骨關節劇烈酸痛、部分患者出現皮疹、出血傾向、淋巴結腫大、白細胞計數減少、血小闆減少等。

緻病機理

經動物猴實驗，以登革病毒作初次感染，發現病毒在病毒血症前已侵入附近淋巴組織，以後迅速擴展至全身淋巴組織，病毒血症消失後，病毒仍可在白細胞等組織細胞中複制，并再次進入血循環中，與抗體結合形成免疫複合物。第二次感染時，組織細胞中的病毒量比初次感染時明顯增多，如将登革病毒抗體注入猴體内後，再以登革病毒攻擊，其病毒量比對照組猴（注射無登革病毒抗體的猴）高51倍。同時也發現有登革病毒抗體者的白細胞培養病毒，其白細胞内病毒複制的陽性率比無抗體者的白細胞明顯增高，以上實驗證明病毒繁殖明顯增加的原因與抗體存在有關。

血清學研究證實，登革病毒表面存在原封不動種不同的抗源決定簇，即群特異性決定簇和型特異性決定簇，群特異性決定簇為黃病毒（包括登革病毒在内）所共有，其産生的抗體對登革病毒感染有較強的增強作用，稱增強性抗體，型特異性決定簇産生的抗體具有較強的中和作用，稱中和抗體，能中和同一型登革病毒的再感染，對異型病毒也有一定中和能力。二次感染時，如血清中增強性抗體活性弱，而中和抗體活性強，足以中和入侵病毒，則病毒血症迅速被消除，患者可不發病，反之，體内增強性抗體活性強，後者與病毒結合為免疫複合物，通過單核細胞或巨噬細胞膜上的Fc受體，促進病毒在這些細胞中複制。稱抗體信賴性感染增強現象（Antibody-dependent enhancement,ADE），導緻登革出血熱發生。有人發現Ⅱ型登革病毒株有多個與抗體依賴性感染增強現象有關的抗源決定簇，而其他型病毒株則無這種增強性抗原決定簇，故Ⅱ型登革病毒比其他型病毒易引起登革出血熱。

含有登革病毒的單核細胞，在登革病毒抗體的存在下大量繁殖并轉運到全身，成為免疫反應的靶細胞，由活性T細胞激活單核細胞，釋放各種化學介質，激活的T細胞本身亦可釋放一系列淋巴因子。這些生物活性物質激活補體系統與凝血系統，使血管通透性增加，DIC形成，導緻出血和休克。患者血中組胺增高，組胺可擴張血管，增加血管通透性，Ⅰ型變态反應參與存在。登革病毒抗原與有Fc受體和病毒受體的血小闆相結合，登革病毒抗體與血小闆上的病毒抗原結合，産生血小闆聚集、破壞，導緻血小闆減少，患者骨髓呈抑制，血小闆生成減少。血小闆減少可導緻出血，還可影響血管内皮細胞的功能。免疫複合物沉積于血管壁，激活補體系統，引起血管壁的免疫病理損傷，Ⅲ型變态反應也參與發病。

疫苗研究

由于登革病毒有四個血清型，DHF/DSS的發病機制可能與ADE有關，即初次感染産生的型特異性抗體不僅對其他型别的登革病毒沒有交叉免疫保護作用，甚至在異型病毒二次感染時還可能增強病毒的感染，導緻更為嚴重的DHF/DSS。因此，唯一安全有效的登革疫苗的研究戰略應該是：研制四個血清型的登革病毒疫苗，即由四種血清型登革病毒有效免疫原構成的、可以同時刺激人體産生相應抗體，并抑制四個型病毒中任何一種型别病毒的四聯多價疫苗。

登革病毒可以在蚊傳代細胞和一些動物的傳代細胞上繁殖，但病毒的産量很低，且病毒的繁殖特性不穩定，不适合于直接研制成弱毒或滅活疫苗。而比較高産的鼠腦源性病毒，也因為異源性和毒力不穩定，而難于開發成有效的用于人類的疫苗。

國外已篩選出登革病毒1、2、3、4型的減毒活疫苗候選株，并對這些疫苗株進行了安全性和免疫效果評價。此外，一種包括4個型别登革病毒的聯合減毒活疫苗的試驗也在進行中，接種者可同時對4個型病毒産生抗體，從而可避免單一型疫苗免疫後再受另一型病毒感染時可能發生的ADE現象。

利用各種工程菌株，在體外高效表達和生産上述四個血清型的登革病毒的免疫原，以研發登革熱亞單位疫苗。研究較多的有DEN重組NS1蛋白、E蛋白和PreM-E-NS1融合蛋白、單價或多價的DNA疫苗、多種型别的嵌合疫苗以及基因工程活疫苗等。

研究進展

登革病毒疫苗的研究至2006年已有近60年的曆史，雖然有幾種登革病毒候選疫苗進入不同的研究階段，但至2006年尚無安全有效的疫苗被批準使用。

2012年9月11日，法國疫苗生産商賽諾菲—巴斯德公司研發的“CYD-TDV”活性減毒登革熱疫苗通過二期臨床試驗，相關研究報告發表在英國醫學刊物《柳葉刀》上。臨床試驗結果顯示該疫苗對3種登革熱病毒株都有預防效果，是一種安全有效的登革熱疫苗。報告還說，該公司正在對10個亞洲和拉美國家的3.1萬名兒童和青少年進行大規模的三期臨床試驗，以更好地了解該疫苗在不同流行病學環境下和在更廣泛人群中的效力。

2013年新加坡和中國科學家合作開發出對抗登革熱的新疫苗。如果臨床試驗獲得成功，它将成為首個可同時預防登革熱所有四種常見亞型的疫苗。這一研究由新加坡科技研究局下屬的新加坡免疫學組、新加坡諾華熱帶疾病研究所和中國軍事醫學科學院微生物流行病研究所合作完成。