戈謝病:常染色體隐性遺傳病-中文百科頻道

介紹

雖然戈謝疾病可能影響任何種族的人員，但對來自東歐（Ashkenazi）的猶太人影響更為普遍。在Ashkenazi猶太人口中，戈謝病是最普遍的遺傳疾病，大約1/450人的概率。在總體人口中，影響的概率是1/10萬，按照美國國家戈謝疾病基金的統計，有2500位美國人患戈謝病。

在1991年，酶取代治療變成對戈謝病第一有效治療方法，治療由根據研究提供的改性型葡糖腦苷脂酶組成。治療隻要在門診部進行。每隔兩周治療一次，每次花1—2小時。酶取代療法能停止和經常逆轉戈謝病的症狀，讓患者享受更好的生活質量。

病因

GD為常染色體隐性遺傳性疾病。是由于β-葡糖苷酶-葡糖腦苷酯酶缺乏緻葡糖腦苷脂在肝、脾、骨骼和中樞神經系統的單核巨噬細胞内蓄積。此病的根本缺陷在于缺乏葡萄糖腦苷脂酶的活性，此酶能把葡萄糖腦苷脂分解成葡萄糖和神經酰胺。常在兒童期發病，但亦有許多在嬰兒期和成年期發病，典型的病理學特征是廣泛的網狀細胞增生，細胞充滿葡萄糖腦苷脂和纖維細胞漿，細胞變形，有一個或幾個細胞核偏離細胞中心，這些細胞可在肝，脾，淋巴結及骨髓中被發現。

臨床表現

任何年齡自出生至80歲均可發病，但以少年兒童多發，7歲以下更多。可分為三型：

1、成人型（Ⅰ型）為本病最常見類型，也是脂質貯積病中常見者。猶太人中多見，但各民族中均有。在美國估計每年兒童患者不到5000例。任何年齡均可起病，常以脾髒大就醫。進展可快可慢，進展慢者，脾髒大尤甚，有時有脾梗死或脾破裂而發生急腹症症狀。肝髒呈進行性腫大，但不如脾髒腫大明顯。病程久者，皮膚及黏膜呈茶黃色，常誤診為黃疸，暴露部位如頸、手及小腿最明顯，呈棕黃色。

眼球結膜上常有楔形睑裂斑，底在角膜邊緣，尖指向内、外眦，初呈黃白色，後變為棕黃色。肺累及時可影響氣體交換而出現症狀。晚期患者四肢可有骨痛，甚而病理性骨折，以股骨下端最常見，也可累及股骨頸及脊柱骨。有脾功能亢進時可因血小闆減少而有出血傾向。小兒患者身高及體重常受影響。

2、嬰兒型（Ⅱ型）患兒自生後即可有肝大、脾大，3～6個月時已很明顯，有吸吮、吞咽困難，生長發育落後表現。神經系統症狀突出，頸強直、頭後仰、肌張力增高、角弓反張、踺反射亢進，最後變為軟癱，無反應。腦神經受累時可有内斜，面癱等症狀。易并發感染。由于病程短暫，多于嬰兒期死亡，因此肝、脾髒腫大不如成人型明顯，無皮膚色素沉着，骨骼改變不顯着。

3、幼年型（Ⅲ型）常于2歲至青少年期發病，脾大常于體檢時發現，一般呈中度腫大。病情進展緩慢，逐漸出現中樞神經系統症狀，如：肌陣攣性抽搐、動作不協調、精神錯亂，最後卧床不起。肝髒常輕微腫大，但也可進行性腫大而出現肝功能嚴重損害。

檢查

1、血常規可正常，脾功能亢進者可見三系減少，或僅血小闆減少。

2、骨髓塗片尾可找到戈謝細胞，這種細胞體積大、直徑約20～80μm，有豐富胞漿，内充滿交織成網狀或洋蔥皮樣條紋結構，有一個或數個偏心核；糖原和酸性磷酸酶染色呈強陽性的苷脂包涵體。此外，在肝、脾、淋巴結中也可見到。

3、酶學檢查GC是一種外周膜蛋白，在人類細胞中常與激活蛋白Saposin C聚集在一起。當測酶活性時，需加去污劑牛磺膽酸鈉将其溶解。測患者的白細胞或皮膚成纖維細胞中GC活性可對GD做确診。此法也用于産前診斷。通過測絨毛和羊水細胞中的酶活性，判斷胎兒是否正常。

患兒父母為雜合子，其酶活性介于正常人與患兒之間。由于雜合子的酶活性與正常低限有重疊，因此不能用于雜合子的檢查。

少數GD患者酶活性正常，則應考慮為激活蛋白Saposin C的缺陷。它能增強GC水解4MU/GLC的能力。

GD患者血漿中多種酶活性升高，包括酸性磷酸酶及其他溶酶體酶，如氨基己糖苷酶。這些将支持GD的診斷。

β-葡糖腦苷脂酶活性測定通常采用外周血白細胞或培養皮膚成纖維細胞進行。由于人體組織中含有多種β-葡糖苷酶，如所選的方法不當，則結果不盡可靠，必須注意。

4、皮膚成纖維細胞GC與半乳糖腦苷脂的比值正常值為0.16±0.08。Ⅰ型病人的比值降至0.04±0.02。

5、基因診斷優于酶學診斷，它是定性而酶學診斷是定量，而且标本穩定。通過突變型的分析可推測疾病的預後，如篩查L444P可确診GD，由N370S基因型患者，既是純合子，預後也好，一般無神經系統症狀。患兒基因型确定後，其母再次妊娠時可做産前基因診斷，也可于雜合子檢出。

基因診斷可用兩步PCR法。基因型與臨床表型之間沒有确定的聯系。

6、其他應做肝功能及凝血項檢查等。戈謝細胞檢查患兒骨髓、脾、肝或淋巴結穿刺液均可供檢測。

X射線檢查廣泛性骨質疏松影響股骨、肱骨、腓骨等。表現為海綿樣多孔透明區改變、蟲蝕樣骨質破壞、骨幹擴寬或在股骨下端可見擴寬的“三角燒瓶樣”畸形；骨皮質變薄，并有化骨核愈合較晚等發育障礙現象。

診斷

根據肝大、脾大或有中樞神經系統症狀骨髓檢查見有典型戈謝細胞、血清酸性磷酸酶增高可做出初步診斷進一步确診應做白細胞或皮膚成纖維細胞GC活性測定。值得注意的是有時在骨髓中看到一種與戈謝細胞很相似的假戈謝細胞(pseudogaucher’scell)它可出現在慢性粒細胞白血病地中海貧血、多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤漿細胞樣淋巴瘤(plasmocytoidlymphoma)及慢性髓性白血病它與戈謝細胞的不同點是胞質中無典型的管樣結構。鑒别診斷時可做GC酶活性測定。

腦電圖檢查可早發現神經系統浸潤在神經系統症狀出現前即有廣泛異常波型。Ⅲ型患者在未出現神經系統症狀前很難與I型鑒别。通過腦電圖檢查可預言患者将來是否有可能出現神經系統症狀。

産前診斷：患者的母親再次妊娠時可取絨毛或羊水細胞經酶活性測定做産前診斷，若患者的基因型已确定也可做産前基因診斷。

典型的細胞可以在骨髓，脾穿刺或肝活檢的标本中發現。細胞培養無腦苷酯酶的活性則可明确診斷，戈謝病可以通過羊膜穿刺術或絨毛取樣而進行産前診斷、DNA技術可以診斷特定的戈謝病等位基因，編碼葡萄糖苷酸的基因定位于人類染色體的Iq21位。

預後

戈謝病Ⅰ型進展緩慢，脾切除後可長期存活，智力正常，但生長發育落後。對葡糖腦苷脂酶制劑替代治療反應顯着，預後最好。

戈謝病Ⅱ型多于發病後1年内死于繼發性感染，少數患者可存活2年以上。

戈謝病Ⅲ型多由于神經系統症狀較重，死于并發症。

産前診斷：患者的母親再次妊娠時可取絨毛或羊水細胞經葡糖腦苷脂酶活性測定做産前診斷。若患者的基因型已确定，也可做産前基因診斷。

鑒别診斷

1、尼曼-皮克病（鞘磷脂貯積症）見于嬰兒，且肝、脾也腫大，但此病肝大比脾大明顯；中樞神經系統症狀不如戈謝病顯着。主要鑒别點為此病黃斑部有櫻桃紅色斑點，骨髓中所見特殊細胞與戈謝病顯着不同，且酸性磷酸酶反應為陰性，結合其他組織化學染色可資鑒别。

2、某些代謝性疾病如脂質貯積病中的GM1神經節苷脂貯積症，岩藻糖苷貯積症及黏多糖貯積症IH型，均有肝大、脾大及神經系統表現，但GM1神經節苷脂貯積症50%，有黃斑部櫻桃紅色斑，骨髓中有泡沫細胞，三者均有醜陋面容、舌大、心髒肥大，X射線片均有多發性骨發育不良改變，岩藻糖苷貯積症尚有皮膚增厚及呼吸困難等。

3、具有肝脾腫大的疾病如血液病中的白血病、霍奇金病、漢-許-克病、重型珠蛋白生成障礙性貧血，鑒别一般不困難。漢-許-克病除肝大、脾大外，尚有骨骼缺損及（或）突眼及（或）尿崩症。另外，尚應與黑熱病及血吸蟲病鑒别。

4、具有戈謝細胞的疾病戈謝細胞可見于慢性粒細胞白血病、重型珠蛋白生成障礙性貧血、慢性淋巴細胞白血病，此類患者中β-葡糖腦苷脂酶正常，但由于白細胞太多，如慢性粒細胞白血病中神經鞘脂的日轉換率為正常的5～10倍；重型珠蛋白生成障礙性貧血時，紅細胞的神經鞘脂轉換率也增加，超越組織巨噬系統的分解代謝能力，而出現葡糖腦苷脂的沉積，形成戈謝細胞。艾滋病及分枝杆菌屬感染及霍奇金病時也可有戈謝細胞。鑒别有賴于臨床、輔助檢查及β-葡糖腦苷脂酶的測定。

5、脾髒淋巴瘤/白血病：鏡下脾髒内為彌漫一緻的淋巴瘤細胞/白血病細胞浸潤，免疫表型可見異型瘤細胞克隆性生長。對無法解釋的肝脾腫大和輕度貧血或伴有進行性發育遲鈍、智力減退、病理性骨折者應想到該病的可能，骨髓穿刺塗片、切除标本病理切片查到Gaucher細胞，有助于該病診斷，确診依賴血白細胞及皮膚纖維母細胞培養，以同位素标記的葡萄糖苷脂作底物，行β-葡萄糖苷脂酶活力測定，葡萄糖苷酶活力<20%（攜帶者為60%以下），而血清酸性磷酸酶活力高。

治療方法

1、一般療法注意營養，預防繼發感染。

2、對症治療貧血或出血多者可予成分輸血、巨脾或脾功能亢進症狀明顯者可考慮切脾，但全脾切除後雖可減輕腹部負擔，減輕貧血和出血傾向，改善發育狀态，偶可自行緩解而痊愈，但有加速肝大及骨骼破壞的可能。故應盡量延遲手術，必要時，可考慮部分脾切除術。骨痛可用腎上腺皮質激素。

3、酶療法國外近年來采用β-葡糖腦苷脂酶治療本病，取得一定療效。成人型治療1年後一般情況好轉，肝脾明顯縮小，生長發育加快，血紅蛋白升高，血小闆亦緩慢上升，肺部受累者，肺功能亦可得到改善。骨病變如舊，但發現治療初期有不伴尿鈣增加的低血鈣情況，推測骨病變好轉可能需較長時間。嬰兒型應用後，肝、脾可縮小，但腦症狀多不能好轉。目前對應用劑量及方法尚不統一，初步應用結果認為2、3U/kg，每周3次,靜脈滴注，療效與60U/kg，每2周1次療效相似。

此提示2周1次的大劑量方法非常不經濟，前種方法可降低極為昂貴的藥費。嬰兒型的劑量一般認為應較大，每月70～120U/kg，每周2或3次。此酶的來源有2種：一為來自胎盤名阿糖腦苷酶或β-葡萄腦苷酯酶，另一為重組品，名imiglucerase或cerezyme，各15例雙盲法比較，療效相仿。

靜脈輸入從胎盤中提煉的葡萄糖腦酯酶可以改善Ⅰ型病人的臨床症狀,現較通用的方法是每次靜脈輸入超過1~2小時,每2周1次（劑量因人而異,最初的劑量為每次60u/kg）、治療計劃（劑量,輸入頻率及輸入速率）還需進一步研究,劑量比FDA提倡的每2周60u/kg略少是較為合适的、

4、骨髓移植異基因骨髓移植治療能使酶活力上升，肝、脾縮小，戈謝細胞減少，但手術危險性與療效必須慎重衡量考慮。

5、基因治療已試用β-葡糖腦苷脂酶的正常基因插入到自身幹細胞中并進行自身移植，尚需進行繼續研究。