阿比特龍:适用于前列腺癌患者-中文百科頻道

基本内容

ZYTIGA的活性成分醋酸阿比特龍，阿比特龍的乙酰酯。阿比特龍是CYP17的一種抑制劑(17α-羟化酶/C17,20-裂解酶)。每片ZYTIGA含250mg醋酸阿比特龍。醋酸阿比特龍化學上指定為(3β)17-(3-

pyridinyl)androsta-5,16-dien-3-yl醋酸酯和其結構為：

醋酸阿比特龍是一種白色至淡白色，不吸潮，結晶粉。其分子式為C26H33NO2和分子量391.55。醋酸阿比特龍是一種親脂性化合物有辛醇-水分配系數5.12(Log P)和特别不溶于水。芳香氮的pKa為5.19。

片中無活性成分是單水乳糖，微晶纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡啶酮，月桂硫酸酯鈉,硬脂酸鎂，和膠态二氧化矽。

劑量

肝受損劑量調整指導

有基線中度肝受損(Child-Pugh類别B)患者中減低推薦劑量：ZYTIGA減至250mg每天1次。每天1次劑量250mg 在有中度肝受損患者中預計導緻曲線下面積(AUC)與正常肝功能接受1,000mg每天1次所見AUC相似。但是，在有中度肝受損患者中劑量250 mg每天1次沒有臨床資料和建議小心。在有中度肝受損患者中開始治療前，頭一個月每周，治療的兩個月後每2周和其後每月監視ALT，AST，和膽紅素。如果在有基線嚴重肝受損患者中發生ALT和/或AST的升高大于5 × 正常上限(ULN)或總膽紅素大于3 × ULN，終止ZYTIGA和不要再次用ZYTIGA治療患者[見特殊人群中使用和臨床藥理學]。在有基線嚴重肝受損(Child-Pugh類别C)患者中避免用ZYTIGA，因為尚未曾在此人群中研究ZYTIGA，和不可能預測劑量調整。

肝毒性

對治療用ZYTIGA期間發生肝毒性患者(ALT和/或AST大于5 × ULN或總膽紅素大于3 × ULN)，中斷ZYTIGA治療[見警告和注意事項]。在肝功能檢驗返回患者的基線或AST和ALT低于或等于2.5 × ULN和總膽紅素低于或等于1.5 × ULN後可減低劑量至750mg每天1次再次治療。對恢複治療患者，監視血清轉氨酶和膽紅素對三個月最少每2周1次和其後每月1次。

如果在劑量750mg每天1次肝毒性複發，在在肝功能檢驗返回至患者的基線或至AST和ALT低于或等于2.5 × ULN和總膽紅素低于或等于1.5 × ULN後可在減低劑量500 mg每天1次再次開始-治療。

如果低劑量500mg每天1次時肝毒性複發。終止用ZYTIGA治療。患者發生AST或ALT大于或等于20 × ULN和/或膽紅素大于或等于10 × ULN時，ZYTIGA再次治療的安全性不知道。

禁忌症

妊娠

當給予妊娠婦女ZYTIGA可能緻胎兒危害。妊娠或可能成為妊娠婦女中ZYTIGA是禁忌。如妊娠時使用藥物或如服藥時患者成為妊娠，應忠告患者對胎兒潛在危害。

注意事項

心血管疾病史

高血壓,低鉀血症和由于鹽皮質激素過量液體潴留

有心血管疾病史患者謹慎使用ZYTIGA。由于ZYTIGA對CYP17抑制作用的結果可能引起高血壓，低鉀血症，而由于鹽皮質激素水平增加造成液體潴留[見不良反應和臨床藥理學]。皮質激素的共同給藥遏制促腎上腺皮質激素(ACTH)驅動，導緻這些不良反應發生率和嚴重程度減低。當正在治療患者的醫學情況可能被血壓增加，低鉀血症或液體潴留損害時必須謹慎使用，如有心衰，近期心肌梗死或室性心律失常患者。尚未确定在有左室射血分數<50%或NYHA類别III或IV心衰患者中ZYTIGA的安全性，因為這些患者被排除在随機化

臨床試驗外。監視患者高血壓，低鉀血症，和液體潴留至少每月1次。用ZYTIGA治療前和期間控制高血壓和糾正低鉀血症。

腎上腺皮質功能不全

在臨床試驗中接受ZYTIGA用潑尼松聯用患者中曾報道腎上腺皮質功能不全，中斷每天甾體後和/或有當前感染或應激[stress]。謹慎使用和監視腎上腺皮質功能不全的症狀和征象,尤其是如果患者撤去潑尼松，有潑尼松劑量減低，或經受不尋常應激。用ZYTIGA治療患者所見伴随鹽皮質激素過量不良反應，可能掩蓋腎上腺皮質功能不全的症狀和征象。如臨床上适應，進行适當檢驗确認腎上腺皮質功能不全的診斷。應激情況前，期間和後可能指示增加皮質激素劑量[見警告和注意事項]。

肝毒性

曾發生明顯肝酶增加導緻藥物終止或調整劑量[見不良反應]。開始用ZYTIGA治療前，治療前頭三個月每2周和其後每個月測定血清轉氨酶(ALT和AST)和膽紅素水平。在有基線嚴重肝受損患者中接受減低劑量ZYTIGA 250mg，開始治療前，第一個月每周，治療後2個月每2周和其後每個月測定ALT，AST，和膽紅素。如果臨床症狀和體征提示發生肝毒性及時測定血清總膽紅素。AST，ALT，或膽紅素從患者的基線升高，應及時更頻繁監視AST，和ALT。如果任何時間AST或ALT上升高于ULN五倍，或膽紅素是上升高于ULN三倍，中斷ZYTIGA治療和密切監查肝功能。

隻有肝功能檢驗返回至患者的基線或至AST和ALT低于或等于2.5 × ULN和總膽紅素低于或等于1.5 × ULN後才可能在減低劑量水平用ZYTIGA再-治療[見劑量和給藥方法]。

發生AST或ALT大于或等于20 × ULN和/或膽紅素大于或等于10 × ULN患者ZYTIGA再-治療的安全性不知道。

食物影響

ZYTIGA必須空胃服用。在服用ZYTIGA劑量前至少2小時和服用ZYTIGA劑量後至少1小時不應消耗食物。當單劑量醋酸阿比特龍與餐給予與空腹狀态比較阿比特龍Cmax和AUC0-∞(暴露)分别增加較高至17-和10-倍。尚未評價當多次給予醋酸阿比特龍與食物服用時這些增加暴露的安全性[見劑量和給藥方法和臨床藥理學]。

不良反應

在說明書的其它章節中更詳細讨論以下：

（1）高血壓，低鉀血症，和由于鹽皮質激素過量液體潴留[見警告和注意事項].

（2）腎上腺皮質功能不全[見警告和注意事項].

（3）肝毒性[見警告和注意事項].

（4）食物影響[見警告和注意事項].

臨床試驗經驗

因為臨床試驗是在廣泛不同條件性進行，在某藥臨床試驗中觀察到不良反應率不能直接與另一藥物臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。

在正在用一種促性腺[激]素釋放激素(GnRH)激動劑或既往用睾丸切除術治療轉移去勢難治性前列腺癌患者中的一項安慰劑-對照，多中心3期臨床試驗，在陽性治療組(N = 791)每天給予ZYTIGA劑量1,000mg與潑尼松5 mg每天2次聯用。對照患者(N = 394)給予安慰劑加潑尼松5 mg每天2次。用ZYTIGA中位治療時間為8個月。

臨床研究中報道的最常見不良藥物反應(≥5%)是關節腫脹或不适,低鉀血症,水腫,肌肉不适,熱潮紅,腹瀉,泌尿道感染,咳嗽,高血壓,心律失常,尿頻,夜尿,消化不良，和上呼吸道感染。

導緻藥物終止最常見的不良藥物反應是天冬氨酸轉氨酸增高，丙氨酸轉氨酸增高，尿膿毒病和心衰(服用ZYTIGA患者各<1%)。

用ZYTIGA治療患者中比用安慰劑治療患者中更常報道與鹽皮質激素效應相關不良反應和實驗室異常分别為：低鉀血症28%相比20%,高血壓9%相比7%和液體潴留(水腫)27%相比18%，(見表1)。用ZYTIGA治療患者,5%患者發生3至4級低鉀血症和1%患者報道3至4級高血壓[見警告和注意事項]。

表1顯示由于用ZYTIGA發生或頻數與安慰劑比較絕對增加≥2%，或事件有特殊意義的不良反應(鹽皮質激素過量，心髒不良反應，和肝髒毒性)。

心血管不良反應

表1中顯示在3期試驗中心血管不良反應。心律失常的大多數是1或2級。兩組3-4級心律失常發生率相似。有在ZYTIGA組一例死亡伴有心律失常和一例患者驟死。安慰劑組不伴有患者驟死或心律失常。心髒缺血或心肌梗死患者導緻死亡安慰劑組2例和ZYTIGA組1例死亡。兩組均有1例心衰導緻死亡。

肝毒性

用ZYTIGA治療患者中藥物相關肝毒性曾報道有ALT，AST升高，和總膽紅素。跨越所有臨床試驗，接受ZYTIGA患者的2.3%報道肝功能檢驗升高(ALT或AST的增加> 5 × ULN)，典型地治療開始後頭3個月期間。在3期試驗中，患者基線ALT或AST升高更可能經受肝功能檢驗高于患者開始正常值。當觀察到ALT或AST升高> 5 × ULN，或膽紅素升高> 3 × ULN，不用或終止ZYTIGA。在兩種情況中肝功能檢驗發生明顯增加[見警告和注意事項(5.2)]。這些兩例患者有正常基線肝功能，經受ALT或AST升高15至40 × ULN和膽紅素升高2至6 × ULN。當終止ZYTIGA時，兩例患者肝功能檢驗正常化和一例患者用ZYTIGA再次治療升高沒有複發。

在臨床試驗中，以下患者被排除：有活動性肝炎患者，缺乏肝轉移有基線ALT和/或AST ≥ 2.5 × ULN患者，和有ALT和/或AST > 5 × ULN存在肝轉移患者。參加臨床試驗患者發生肝功能檢驗異常通過中斷治療，劑量調整和/或終止處理[見劑量和給藥方法和警告和注意事項]。有ALT或AST升高> 20 × ULN患者不再治療。

其它不良反應

用阿比特龍組用阿比特龍組3期臨床試驗有2例患者發生腎上腺功能不全(<1%)。

實驗室異常

有意義報道實驗室異常。

表2顯示來自3期安慰劑-對照臨床試驗有意義的實驗室值。在ZYTIGA組中發生3-4級低血清磷(7.2%)和低血清鉀(5.3%)更頻。

特殊人群

妊娠

妊娠類别X[見禁忌證].

妊娠或可能成為妊娠婦女中禁忌接受ZYTIGA。如此藥在人期間使用，或如當服用此藥時患者成為妊娠，應忠告患者對胎兒潛在危害和妊娠丢失潛在風險。建議用ZYTIGA治療期間有生育力婦女應避免成為妊娠。

哺乳母親

婦女中不适用ZYTIGA，不知道醋酸阿比特龍是否排洩在人乳中。因為許多藥物被排洩在人乳中，和因為哺乳嬰兒來自ZYTIGA嚴重不良反應的潛能應做出決策或終止哺乳，或終止藥物考慮到藥物對母親的重要性。

兒童使用

ZYTIGA不适用于兒童。

老年人使用

在一項3期ZYTIGA試驗患者總數中，71%患者是65歲和以上和28%是75歲和以上。這些老年患者和較年輕患者間未觀察到安全性和有效性的總體差别。

肝受損患者

在有基線輕度(n = 8)或中度(n = 8)肝受損(Child-Pugh類别A和B,分别)受試者和在8例有正常肝功能健康對照受試者中檢查阿比特龍的藥代動力學。有輕度和中度基線肝受損受試者與有正常肝功能受試者比較，單次口服1,000mg劑量ZYTIGA後阿比特龍的全身暴露(AUC)分别增加接近1.1倍和3.6倍。

對基線輕度肝受損患者無需劑量調整。在基線中度肝受損(Child-Pugh類别B)患者中，減低推薦劑量：ZYTIGA至250mg每天1次，如基線中度肝受損患者中，發生ALT或AST升高>5 × ULN或總膽紅素> 3 × ULN終止ZYTIGA治療[見劑量和給藥方法和臨床藥理學]。

未曾在基線嚴重肝受損患者中研究ZYTIGA的安全性。這些患者不應接受ZYTIGA。

對治療期間發生肝毒性患者，中斷治療和可能需要劑量調整[見劑量和給藥方法，警告和注意事項，和臨床藥理學]。

腎受損患者

在一項專門腎受損試驗中，正常腎功能健康受試者(N=8)和末期腎病(ESRD)進行血液透析(N=8)受試者間單次口服1,000mg劑量ZYTIGA後平均PK參數有可比性。對腎受損患者無需劑量調整[見劑量和給藥方法和臨床藥理學]。

藥物過量

在臨床研究期間沒有ZYTIGA藥物過量的報道。

沒有特異性抗毒藥。在藥物過量的事件中，停止ZYTIGA，采取一般性支持措施，包括監視心律失常和心衰和評估肝功能。

藥理學

作用機制

醋酸阿比特龍(ZYTIGA)在體内被轉化為阿比特龍，一種雄激素生物合成抑制劑，抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。在睾丸，腎上腺，和前列腺腫瘤組織中表達此酶和為雄激素生物合成所需。

CYP17催化兩個順序反應：1)通過17α-羟化酶活性孕烯醇酮[pregnenolone]和孕酮[progesterone]轉化為其17α-羟基衍生物和2)随後分别形成脫氫表雄(甾)酮[dehydroepiandrosterone，DHEA]和通過C17，20裂解酶活性雄烯二酮[androstenedione]。DHEA和雄烯二酮是雄激素和是睾丸酮的前體。通過阿比特龍CYP17的抑制作用也可導緻通過腎上腺增加鹽皮質激素生成(見警告和注意事項)。

雄激素敏感前列腺癌對治療反應減低雄激素水平。去雄激素治療，例如用促性腺激素釋放激素激動劑[GnRH激動劑s]或睾丸切除術治療，減低睾丸中雄激素生成但不影響腎上腺或腫瘤内雄激素生成。

在安慰劑-對照3期臨床試驗中ZYTIGA減低患者血清睾丸酮和其它雄激素。不需要監測ZYTIGA對血清睾丸酮水平的影響。

可觀察血清前列腺特異性抗原(PSA)水平的變化但在個體患者中沒有證實與臨床效益相關。

藥代動力學

在健康受試者和轉移去勢難治性前列腺癌(CRPC)患者中曾研究醋酸阿比特龍的給藥後，阿比特龍和醋酸阿比特龍的藥代動力學。在體内，醋酸阿比特龍被轉化為阿比特龍。在臨床研究中，在>99%被分析樣品中醋酸阿比特龍血漿濃度是低于可檢測水平(<0.2 ng/mL)。

吸收

醋酸阿比特龍口服給予轉移CRPC患者後，達到最高血漿阿比特龍濃度中位時間是2小時。在穩态時觀察到阿比特龍積蓄，與單次1,000mg劑量醋酸阿比特龍比較暴露(穩态AUC)較高2-倍。

在有轉移CRPC患者中在劑量1,000mg每天，Cmax穩态值(均數± SD)為226 ± 178 ng/mL和AUC為1173 ± 690 ng.hr/mL。在劑量範圍250 mg至1,000 mg未觀察到重要偏離劑量正比例。

當醋酸阿比特龍與食物給予時阿比特龍的全身暴露增加。阿比特龍Cmax和AUC0-∞是分别較高接近7-和5-倍，當醋酸阿比特龍與低脂肪餐給予時(7%脂肪,300卡路裡)和當醋酸阿比特龍與高脂肪(57% 脂肪, 825卡路裡)餐給予時分别較高接近17-和10-倍。在給予進餐内容和組成正常變異時，ZYTIGA與餐服用有潛在可能導緻暴露增加和高度變異。所以，ZYTIGA給藥前至少2小時和ZYTIGA給藥後至少1小時内不應消耗食物。應用水完整吞服片[見劑量和給藥方法]。

分布和蛋白結合

阿比特龍與人血漿蛋白，白蛋白和α-1酸性糖蛋白高度結合(>99%)。表觀穩态分布容積(均數±SD)是19,669 ± 13,358L。體外研究顯示在臨床相關濃度，醋酸阿比特龍和阿比特龍不是P-糖蛋白(P-gp)的底物而醋酸阿比特龍是P-gp的抑制劑。未曾用其它運載蛋白進行研究。

代謝

口服給予膠囊14C-醋酸阿比特龍後，醋酸阿比特龍被水解為阿比特龍(活性代謝物)。轉換可能通過酯酶活性(尚未鑒定酯酶)而不是CYP介導。阿比特龍在人血漿中兩個主要循環代謝物是硫酸阿比特龍(無活性)和氮氧化硫酸阿比特龍(無活性)，各占暴露的約43%。CYP3A4和SULT2A1是涉及形成氮氧化硫酸阿比特龍的酶而SULT2A1涉及形成硫酸阿比特龍。

排洩

在有轉移CRPC患者中，阿比特龍在血漿中的平均末端半衰期(均數±SD)是12 ± 5小時。14C-醋酸阿比特龍的口服給藥後，接近88%放射性劑量在糞中回收和尿中接近5%。糞中存在主要化合物是未變化醋酸阿比特龍和阿比特龍(分别接近給藥劑量的55%和22%)。

肝受損患者

在有基線輕度(n = 8)或中度(n = 8)肝受損(分别為Child-Pugh類别A和B)受試者和在8例有正常功能健康對照受試者中檢查阿比特龍的藥代動力學。有輕度和中度基線肝受損受試者中空腹情況單次口服1,000mg劑量後對阿比特龍全身暴露分别增加接近1.1-倍和3.6-倍。在有輕度肝受損受試者中阿比特龍的平均半衰期延長至接近18小時和有中度肝受損受試者中至接近19小時。尚未曾在有基線嚴重肝受損(Child-Pugh類别C)患者中研究ZYTIGA[見劑量和給藥方法和特殊人群中使用]。

腎受損患者

在有終末腎病(ESRD)患者在穩定血液透析方案(N=8)和在匹配有正常腎功能對照受試者(N=8)中檢查阿比特龍的藥代動力學。在試驗ESRD隊列，在透析後1小時空腹條件下給予單次1,000mg ZYTIGA劑量，和為藥代動力學分析給藥後采集樣品直至直至96小時。在有終末腎病透析受試者與有正常腎功能受試者比較單次口服1,000mg劑量對阿比特龍全身暴露沒有增加[見特殊人群中使用]。

藥物相互作用

體外研究用人肝微粒體顯示阿比特龍是CYP1A2和CYP2D6的強抑制劑和CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制劑。

在一項在體内藥物-藥物相互作用試驗中，右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)的Cmax和AUC分别增加2.8-和2.9-倍，當每天給予右美沙芬30 mg與醋酸阿比特龍1,000mg、(加潑尼松5mg每天2次)。右啡烷[dextrorphan]的AUC，右美沙芬的活性代謝物，增加接近1.3倍[見藥物相互作用]。

在一項臨床研究确定醋酸阿比特龍1,000mg每天(加潑尼松5mg每天2次)對單次100mg劑量CYP1A2底物茶堿[theophylline]的影響，未觀察到茶堿全身暴露增加。

阿比特龍在體外是CYP3A4的底物。尚未在體内評價強CYP3A4抑制劑或誘導劑對阿比特龍藥代動力學的影響。應避免CYP3A4的強抑制劑和誘導劑或謹慎使用[見藥物相互作用]。

QT延長

在一項多中心，開放，單-組試驗中，33例轉移CRPC患者在進餐前至少1小時或後2小時接受口服ZYTIGA劑量1,000mg每天1次與潑尼松5 mg口服每天2次聯用。評估至療程2第2天顯示QTc間期從基線無大變化(即，>20ms)。但是，由于研究設計限制QTc間期小增加(即，<10 ms)不能排除由于醋酸阿比特龍。

毒理學

癌發生,突變發生,和生育力受損

未曾進行長期動物研究評價醋酸阿比特龍的緻癌性潛能。

在微生物突變發生(Ames)試驗中醋酸阿比特龍和阿比特龍不誘導突變和在體外細胞遺傳試驗用原代人淋巴細胞和在在體内大鼠微核試驗都不緻染色體斷裂。

未用醋酸阿比特龍進行發育或生殖毒理學研究。在大鼠(13-和26-周)和猴(39-周)研究中，在大鼠中≥50 mg/kg/day和在猴中≥250 mg/kg/day時觀察到萎縮,無精蟲/精子減少症，和生殖系統增生和與阿比特龍的抗雄激素的藥理學活性一緻[見非臨床毒理學]。在大鼠中和猴基于AUC，分别人臨床暴露接近1.14和0.6倍觀察到這些效應。

動物毒理學和/或藥理學

在大鼠中在13-和26-周研究和在猴中13-和39-周研究中，用醋酸阿比特龍基于AUC接近一半人臨床暴露時發生循環睾丸酮水平減低。其結果，在雄性和雌性生殖系統，腎上腺腺體，肝，垂體(近大鼠)，和雄性乳腺腺體觀察到器官重量減低和毒性。生殖器官中的變化與醋酸阿比特龍的抗雄激素藥理學活性一緻。在大鼠中在26周開始在>50mg/kg/day(基于AUC人臨床暴露1.14×倍)觀察到依賴劑量增加白内障。在39-周猴研究中，更高劑量(基于AUC臨床暴露2×倍)未觀察到白内障。伴随醋酸阿比特龍所有其它毒性可逆或在恢複期後4周部分解決。

臨床研究

在一項随機化，安慰劑-對照，多中心3期臨床試驗中，在既往曾接受含多烯紫杉醇化療有轉移去勢難治性前列腺癌(CRPC)患者中評估ZYTIGA的療效和安全性。總共1195例患者被随機化2:1至接受或ZYTIGA口服劑量1,000mg每天1次用潑尼松聯用5 mg口服每天2次(N=797)或安慰劑每天1次加潑尼松5 mg口服每天2次(N=398)。患者随機化至或組被繼續治療直至疾病進展(被定義為PSA增加超過患者基線/最低值的25%與方案-定義的放射影像學進展和症狀性或臨床進展在一起)，開始新治療，不能接受的毒性或撤藥。本試驗排除為前列腺癌治療既往用酮康唑[ketoconazole]和腎上腺或垂體疾病史患者。

治療組間.下列患者人口統計指标和基線疾病特征被平衡。中位年齡為69歲(範圍39-95)和種族分布為93.3%高加索人，3.6%黑人，1.7% 亞裔，和1.6%其它。納入的89%患者有ECOG體力狀态評分0-1和45%有簡明疼痛量表評分≥4(在前24小時過程患者報道的最痛)。90%患者有骨轉移和30%有累及内髒。70%患者有疾病進展放射影像證據和30%隻有PSA進展。70%患者既往曾接受一種細胞毒化療方案和30%接受兩種方案。.

在552例死亡後進行方按預先指定中期分析和用ZYTIGA治療患者相比較安慰劑組患者顯示統計顯着總生存改善(表3和圖1)。觀察到當775例死亡時進行更新生存分析(對最終分析計劃死亡數的97%)。從這個分析得到的結果與中期分析結果一緻(表3)。

圖1：Kaplan-Meier總生存曲線(意向治療分析)