遺傳代謝病:有異常生化代謝标志物類的疾病-中文百科頻道

簡介

代謝大分子類疾病：包括溶酶體貯積症（三十幾種病）、線粒體病等等，代謝小分子類疾病：氨基酸、有機酸、脂肪酸等。遺傳代謝病一部分病因由基因遺傳導緻，還有一部分是後天基因突變造成，發病期不僅僅是新生兒，複蓋全年齡階段。目前已發現的超過500種，其中有戈謝病、法不裡病、苯丙酮尿症、甲基丙二酸血症等名字稀奇古怪的疾病。

遺傳代謝病常見的臨床表現有：神經系統異常、代謝性酸中毒和統症、嚴重嘔吐、肝髒腫大或肝功能不全、特殊氣味、容貌怪異、皮膚和毛發異常、眼部異常、耳聾等，多數遺傳代謝病伴有神經系統異常，在新生兒期發病者可表現為急性腦病，造成癡呆、腦癱、甚至昏迷、死亡等嚴重并發症。每種遺傳代謝病均屬少見病或罕見病，很多人從來就沒有聽說過這些疾病，但這類疾病累積患病率危害極大。

統計表明，不進行新生兒篩查，治療和護理患兒的費用将是全面篩查費用的4.2倍。據了解，我國早在1981年開始篩查苯丙酮尿症、先天性甲狀腺功能低下和半乳糖血症。母嬰保健法中也明确了新生兒篩查在疾病預防中的地位。但我國新生兒疾病篩查複蓋率不到3%，篩查病種也很少。

為了提高人口素質，降低出生缺陷，降低社會及家庭負擔，在意大利、美國、巴西等歐美國家，甚至我國台灣地區，某些病如：戈謝病、法布裡病、龐貝氏病、GSDII等已經實現了篩查。這類疾病可以造成體内任何器官和系統的損害，但通過适當的措施是可治療、可控制的。患兒在新生兒時期常沒有特别的臨床表現，家長容易忽視，同時由于病例少見，醫生容易誤診或難以确診。但是一旦出現異常，孩子身體和智力的損害已不可逆轉，相當多的病兒在确診和治療之前即已死亡，或因贻誤治療時機造成智力和身體的終生殘疾。

據了解，這類疾病可以造成體内任何器官和系統的損害。患兒在新生兒期常沒有特别的臨床表現，一旦出現異常，身體和智力的損害已不可逆轉，失去了治療的機會，死亡率和複發率也很高，是導緻兒童夭折或殘疾的主要病因之一。因此專家建議，新生兒應進行遺傳代謝病檢測。新生兒篩查是指在新生兒群體中，用快速，簡便，靈敏的檢驗方法，對一些危及兒童生命、危害兒童生長發育或導緻兒童智力障礙的一些先天性、遺傳性疾病進行群體檢查，以便對疾病做出早期診斷，結合有效治療，避免患兒重要器官出現不可逆的損害，保障兒童正常的身體發育和智力發育。

病因

1、“重男輕女”：遺傳代謝病患者男女發病比例為20比1，女性遺傳代謝病發病率低的主要原因是：女性體内雌性激素能促進尿酸排洩，并有抑制關節炎發作的作用。在臨床上，95%的痛風患者是男性，30歲以上為高發年齡段。如今許多年輕人愛吃生猛海鮮，喝啤酒，因此極易招惹痛風上身。這是常見的痛風的病因之一。

2、遺傳因素：遺傳代謝病是一種遺傳代謝性疾病，具有遺傳傾向，有痛風病家族史的人，若不注意吃喝，就容易得痛風，也是常見的痛風的病因。這是因為體内缺乏一種酶，不能将蛋白質完全分解，嘌呤在體内聚集過多，血中尿酸也增多而結成晶體，沉積在關節内，引起炎症因而産生劇痛。

3、生活無規律：有些年輕人生活毫無規律，常常是通宵達旦。這種無規律的生活方式，都會打亂人體“生物鐘”的節律，代謝失常，加重體質酸性化，成為痛風“青睐”的對象。這是痛風的病因中比較常見的一種遺傳代謝病的病因。

遺傳代謝病緻病原因定位在13q14.3，其發病機制迄今未名，現認為其基本代謝缺陷是肝髒不能正常合成血漿銅藍蛋白，銅與銅藍蛋白的結合力下降以緻自膽汁中排出銅量減少。人銅藍蛋白基因位于3q23—25，其基因突變與本病相關，目前發現6種移碼突變導緻編碼蛋白功能障礙銅藍蛋白無法與銅結合。

銅是人體所必需的微量元素之一，人體新陳代謝所需的許多重要的酶，如過氧化物歧化酶、細胞色素C氧化酶、酪氨基酶、賴氨酸氧化酶和銅藍蛋白等，都需銅例子的參與合成。但機體内銅含量過多、高濃度的銅會使細胞受損和壞死，導緻髒器功能損傷。其細胞毒性可能銅與蛋白質、核酸過多結合，或使各種膜的脂質氧化，或是産生了過多的氧自由基，破壞細胞的線粒體、過氧化物小體九、溶酶體等。因此，銅缺乏或過量儲積都會造成疾病。

人内銅的穩定是通過腸道吸收和膽汁排出兩者間的動态平衡維持的。肝髒是銅但寫的主要器官，食物中的銅約有40%—60%在小腸上段被吸收、經靜脈進入肝髒，肝細胞靠其溶酶體合成銅藍蛋白，每日約有0.5—1mg銅合成銅藍蛋白，并分泌入膽汁由大便排出，每日由膽汁排出銅1.2—1.7mg。尿中排出量約為0.07mg左右。

銅藍蛋白是由1046個氨基酸殘基組成的單鍊糖蛋白，每一分子中結合有6—7個銅離子，在酶催化過程中世為一種氧化酶，可使二價鐵氧化為三價鐵，促進轉鐵蛋白合成，并可催化腎上腺素，5—羟色胺和多巴胺的氧化反應。正常人血漿中，90%—95%的銅結合在銅藍蛋白之中，小兒血液中銅藍蛋白的含量為200—400mg/L。

僅僅一少量與白蛋白或氨基酸結合，即所謂的非銅藍蛋白銅，是銅在血液中和各組織間轉運的主要形式。人體内總銅量(約100%)的8%儲存于肝髒内，居各髒器之首，其次為腦、心、腎等組織。正常成人肝銅中約80%與金屬硫因相結合而儲存于細胞漿内，其餘則與各種肝髒酶結合存在。

當這種機制發生缺陷時，銅自膽汁中排出銳減，而腸道吸收銅功能正常，大量銅儲積在肝報，最終導緻肝功能異常和肝硬化，透視由于肝髒合成銅藍蛋白速度減慢，血液中銅藍蛋白降低，而非銅藍蛋白銅增高，緻使由尿中排出增加，同時銅由血循環再轉移到體内其他各組織中，逐漸沉積在腦、腎、肌和眼等組織中，造成細胞損傷，臨床出現各系統被累及的錯綜複雜的相應症狀。

臨床表現

神經系統異常、代謝性酸中毒和酮症、嚴重嘔吐、肝髒腫大或肝功能不全、特殊氣味、容貌怪異、皮膚和毛發異常、眼部異常、耳聾等，多數遺傳代謝病伴有神經系統異常，在新生兒期發病者可表現為急性腦病，造成癡呆、腦癱、甚至昏迷、死亡等嚴重并發症。

1.尿液異常氣味、酮體屢次陽性等提示有代謝缺陷病的可能性；尿液中的α-酮酸可用2，4-二硝基苯肼法（DNPH）測試，判斷有無有機酸尿的可能。

2.低血糖新生兒低血糖可以是由攝人食物中的某些成分所誘發，也可能是因為内在代謝缺陷而不能保持血糖水平，或者由于兩種因素的共同作用。當新生兒低血糖發生于進食以後、補給葡萄糖的效果不顯；或伴有明顯的重症酮中毒和其他代謝紊亂；或經常發作時，均提示遺傳性代謝缺陷的可能性，應考慮以下情況：

（1）内分泌缺乏如胰高糖素缺乏、多種垂體激素缺乏（垂體發育不全）、原發性腎上腺皮質或髓質功能減低等，内分泌過多如Beckwith-Wiedemann綜合征、胰島細胞增多症；

（2）遺傳性碳水化合物代謝缺陷如I型糖原累積病、果糖不耐症、半乳糖血症、糖原合成酶缺乏、果糖l，6-二磷酸酶缺乏；

（3）遺傳性氨基酸代謝缺陷如楓糖尿症、丙酸血症；甲基丙二酸血症、酪氨酸血症等。低血糖發生急驟者，臨床呈現高音調哭鬧、發绀、肌張力減低、體溫不升、呼吸不規則、嘔吐、驚厥、昏迷等症狀；起病隐匿者則以反應差、嗜睡、拒食等為主。

3.高氨血症除新生兒敗血症和肝炎等所引緻的肝功能衰竭以外，新生兒期的高氨血症常常是遺傳代謝病所造成，且起病大都急驟。患兒出生時正常而在喂食奶類數日後逐漸出現嗜睡、拒食、嘔吐、肌力減退、呻吟呼吸、驚厥和昏迷，甚至死亡。有時可見到交替性肢體強直和不正常動作等。許多代謝缺陷可導緻高氨血症，由尿素循環酶缺陷引起者常伴有輕度酸中毒；而由于支鍊氨基酸代謝紊亂引起的則伴中、重度代謝性酸中毒。

檢查

1.遺傳代謝病的種類

種類繁多，涉及到各種生化物質在體内的合成、代謝、轉運和儲存等方面的先天缺陷根據累及的生化物質，可分為以下幾類：（1）大分子類 ①溶酶體貯積症主要包括：戈謝病、法布裡病（Fabry病）、異染性腦白質營養不良、球形細胞腦白質營養不良、GM1神經節苷脂貯積症、GM2黑蒙性癡呆（Tay-Sachs病）、Sanhoff病、尼曼-匹克病、糖原貯積症II型（pompe）、岩藻糖苷貯積症、甘露糖苷貯積症等等。

②線粒體病主要包括：母系遺傳Leigh綜合征，線粒體肌病，多系統疾病：心肌病、進行性眼外肌麻痹、Leer遺傳性視神經病、線粒體肌病、肌病、糖尿病和耳聾、共濟失調舞蹈病、細胞外基質慢性遊走性紅斑、進行性眼外肌麻痹、鐵粒幼細胞貧血、MERRF-線粒體肌病、肌陣攣（癫痫）、線粒體腦肌病、MERRF、線粒體肌病、共濟失調并發色素性視網膜炎、家族性雙側紋狀體壞死、共濟失調并發色素性視網膜炎、家族性雙側紋狀體壞死、骨骼肌溶解症、嬰兒猝死綜合征。

（2）小分子類 ①糖代謝缺陷半乳糖血症、果糖不耐症、糖原累積病、蔗糖和異麥芽糖不耐症、乳酸及丙酮酸酸中毒等。②氨基酸代謝缺陷苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑酸尿症、白化病、楓糖尿症、異戊酸血症、同型胱氨酸尿症、先天性高氨血症、高甘氨酸血症等。③脂類代謝缺陷如腎上腺腦白質營養不良、GML神經節苷脂病、GM2神經節苷脂病、中鍊脂肪酸酰基輔酶A脫氫酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪病等。④金屬代謝病如肝豆狀核變性（wilton病）和Menkes病等。

2.遺傳代謝病的代謝紊亂

本病的代謝紊亂表現為以下幾個方面：（1）代謝終末産物缺，正常人體所需的産物合成不足或完全不能合成，臨床上出現相應症狀，如缺乏葡萄糖—6—磷酸酶的糖原累積症，肝糖原分解葡萄糖不足，在饑餓或進食延遲時出現低血糖。

（2）受累代謝途徑的中間和（或）旁路代謝産物蓄積，引起相應的細胞、器官腫大，出現毒性反應和代謝紊亂，如苯丙酮尿症、半乳糖血症等。

（3）代謝途徑受阻，物質的供能和功能障礙導緻供能不足，如糖代謝缺陷、先天性高乳酸血症等。

3.遺傳代謝病常見的症狀與體征本病的臨床症狀多種多樣，随年齡不同尚有差異，全身各器官均可受累。大多有神經系統受累的表現以及消化系統的症狀，此外還有代謝紊亂，容貌異常，毛發皮膚色素改變，尿液的特殊氣味等。

診斷

有賴于各項實驗室檢查。根據臨床特點和病史，由簡到繁，由初篩到精确，選擇相應的實驗檢查。

1.尿液的檢查

（1）尿的色澤與氣味有些代謝産物從尿液中大量排出，可使尿液呈現特殊的顔色和氣味。如尿藍母使尿呈藍色；而尿黑酸呈藍—棕色；卟啉則呈紅色。

（2）尿液中還原物試驗尿液中的半乳糖、果糖、葡萄糖、草酸、4—羟基苯丙酮酸等還原物質均可檢出，為進一步選擇檢查提供幫助。

（3）尿液篩查試驗常用的有三氯化鐵試驗，二硝基苯肼（DNPH）試驗，硝普鹽試驗，甲苯胺藍試驗。

2.血液生化檢測

如血糖、血電解質、肝腎功能、膽紅素、血氨、血氣分析等項檢查。

3.氨基酸分析

可進行血、尿液氨基酸分析，指征是：（1）家族中已有确診為遺傳性代謝病患者或類似症狀疾病患者；（2）高度懷疑為氨基酸、有機酸代謝缺陷者（有代謝性酸中毒、酮尿症、高氨血症、低血糖、血及尿肌酐含量降低、尿路結石等）；（3）不明原因的腦病（昏睡、驚厥、智能障礙等）；（4）疾病飲食治療監測。

4.有機酸分析

人體内的有機酸來源于碳水化合物；脂肪酸、氨基酸代謝以及飲食、藥物等，可通過尿液、血漿、腦脊液等進行有機酸分析，以尿液最為常用。其指征大緻同氨基酸分析：（1）不明原因的代謝異常；（2）疑診為有機酸或氨基酸病；（3）疑為脂肪酸代謝及能量代謝障礙；（4）不明原因的肝大、黃疸等；（5）不明原因的神經肌肉疾病；（6）多系統進行性損害等。

治療

總的治療原則是減少代謝缺陷造成的毒性物質蓄積、補充正常需要物質、酶或進行基因醫療。大多數遺傳代謝病以飲食治療為主，部分疾患可通過維生素、輔酶等進行治療。通過對症治療許多疾患可以得到有效控制，可以正常生活、學習和工作。

護理

1、應盡量少食蔗糖或甜菜糖，因為它們分解代謝後一半成為果糖，而果糖能增加尿酸生成，蜂蜜含果糖亦較高，不宜食用。應禁止吸煙。小兒遺傳代謝病患者需要長期注意飲食，合理調配膳食結構，才能防止和延緩小兒遺傳代謝病并發症的發生。

2、注意急性期疼痛部位的護理病人疼痛劇烈，應讓病人卧床休息，擡高患肢，關節制動，盡量保護受累部位免受損傷。還應消除應激狀态：緊張、過度疲勞、焦慮、強烈的精神創傷時易誘發小兒遺傳代謝病。應告知病人要勞逸結合，保證睡眠，生活要有規律，以消除各種心理壓力。

3、保持良好的心态良好的心态是戰勝病魔的第一步，它使我們在與病魔的抗争中意志更加堅強、信念更加堅定。小兒遺傳代謝病患者應樹立正确的人生觀、價值觀、世界觀，保持樂觀向上的生活态度，相信自己一定能夠戰勝小兒遺傳代謝病的困擾。

4、禁酒常飲酒、赴宴，喜食富含嘌呤、蛋白質的食物。統計表明，筵席不斷者，發病者占30%。

5、少吃火鍋盡量減少喝高湯的機會。

6、蛋白質可根據體重比例來攝取1公斤體重應攝取0.8克至1克的蛋白質，并以植物蛋白為主，避免吃炖肉或鹵肉。

7、少吃脂肪高的食物，痛風并發高脂血症者，脂肪攝取應控制在總熱量的20%至25%以内。

8、大量喝水，每日應該喝水2000ml至3000ml，促進尿酸排除。

9、少吃鹽，每天應該限制在2克至5克以内。

預防

1、很多痛風患者都比較胖，伴有高血脂，這時要預防痛風就需要注意減肥，但要平穩的減，不能減的太快，否則容易引起痛風的急性發作。

2、多喝水，這樣尿酸會随着尿液排洩出去，同時也可避免結石的形成。預防遺傳代謝病要注意喝水不是越多越好，每天喝2-3升水，既能稀釋一部分尿酸排出體外，又不會加重腎髒的負擔。

3、預防遺傳代謝病多吃新鮮的水果蔬菜，補充維生素C，這樣對尿酸有好處。有效的遺傳代謝病的預防措施包括多食用蔬菜、水果、堅果、牛奶等堿性食物。急性發作期每日可食用蔬菜1~1.5公斤，或者水果适量。可采用周期性植物性飲食，如黃瓜日、西瓜日、蘋果日等，每周2次間隔3天。

4、平時多活動關節，如手指和腳趾，這樣可以趕走尿酸在關節處的結晶。預防痛風要注意痛風不能做劇烈的運動。

5、晚上臨睡前預防遺傳代謝病可以堅持用熱水泡腳20分鐘以上，促進血液循環。但是在痛風發作期要注意，不能用熱水，熱水會加重疼痛感，可以用溫水洗腳。

其實早期發現遺傳代謝病最簡單而有效的方法，就是檢測血尿酸濃度。對人群進行大規模的血尿酸普查可及時發現高尿酸血症，這對早期發現遺傳代謝病有十分重要的意義。在目前尚無條件進行大規模血尿酸檢測的情況下，至少應對下列人員進行血尿酸的常規檢測：1、有遺傳代謝病家族史的成員。2、高血壓、動脈硬化、冠心病、腦血管病(如腦梗死、腦出血)病人。3、60歲以上的老年人，無論男、女及是否肥胖。4、肥胖的中年男性及絕經期後的女性。

5、糖尿病(主要是II型糖尿病)。6、腎結石，尤其是多發性腎結石及雙側腎結石病人。7、原因未明的關節炎，尤其是中年以上的病人，以單關節炎發作為特征。8、長期嗜肉類，并有飲酒習慣的中年以上的人。凡屬于以上所列情況中任何一項的人，均應主動去醫院做有關遺傳代謝病的實驗室檢查，以及早發現高尿酸血症與遺傳代謝病，不要等到已出現典型的臨床症狀(如皮下遺傳代謝病結石)後才去求醫。如果首次檢查血尿酸正常，也不能輕易排除遺傳代謝病及高尿酸血症的可能性。以後應定期複查，至少應每年健康檢查一次。這樣可使遺傳代謝病的早期發現率大大提高。

新生兒遺傳代謝病檢查是一種簡易、快速和廉價的血斑試驗。通過這種篩查可以及早發現孩子是否患有先天性遺傳病，并進行及時的治療，使其健康成長。遺傳代謝病近年逐漸成為導緻新生兒死亡和殘疾的主要原因，尤其是在實行計劃生育的今天，更應努力降低此類疾病的危害。對遺傳代謝病的患者而言，愈早發現，愈早治療，對患兒愈好。

并發症

遺傳代謝病可引起以下并發症

1、肝髒損害。

肝髒是最常見的受累器官，多表現為慢性肝炎、肝硬化，反複出現疲乏、食欲差，嘔吐、黃疸、浮腫或腹水等。有少數表現為急性肝炎，甚至迅速發展至急性肝功能衰竭。輕者僅見肝脾大而無臨床症狀。約15%的患兒在出現肝病症狀前後同時發生溶血性貧血，一般是一過性的，但亦可發生嚴重溶血合并爆發性肝功能衰竭，甚至死亡。溶血原因是由于大量銅由肝髒釋放入血循環。直接損傷紅細胞膜所緻，此時患兒童常無K—F環出現，因此對凡是非球形紅細胞明顯增高，血清銅藍蛋白低下。

2、神經精神損害。

神經系統損害僅次于肝損害，其症狀出現亦多晚于肝損害。早期主要是構語困難（納吃）、動作笨拙或震顫、不自主運動、表情呆闆、肌張力改變等，到晚期精神症狀更為明顯，常有行為異常和智能障礙，顱腦CT和MRI可顯示基底節目低密度竈，嚴重時可累及丘腦、腦幹和小腦。

3、腎髒損害。

大都繼發于肝損害，少數可作為首發症狀，主要表現為腎小管重吸收功能障礙，如蛋白尿、糖尿、氨基酸尿和腎小管酸中毒表現，少數患兒可有Fanconi綜合征症狀。少數患者可并發甲狀旁腺功能減低，葡萄糖不耐受、胰酶分泌不足、體液或細胞免疫功能低下等。