藥品信息
産品信息
【規格】(1)25mg(2)50mg(3)100mg（以西格列汀計）
【劑型】片劑
【單位】盒
【包裝】鋁塑闆包裝，7片/闆；1闆/盒、2闆/盒。
【貯藏】30°C以下保存。
【有效期】36個月
【批準文号】
進口藥品注冊證号：
25mg:H20100050
50mg:H20100051
100mg:H20090834
【生産企業】Merck Sharp&Dohme(Australia)Pty Ltd.
【主要成分】磷酸西格列汀。
【分子量】523.32
【性狀】
25mg:粉紅色薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。
50mg:微褐色薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。
100mg:淺褐色薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。
适應症
單藥治療：本品配合飲食控制和運動，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
與二甲雙胍聯用：當單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時,可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，在飲食和運動基礎上改善2型糖尿病患者的血糖控制。本品單藥或與二甲雙胍聯合治療的推薦劑量為100mg，每日一次。本品可與或不與食物同服。
腎功能不全的患者：輕度腎功能不全患者（肌酐清除率[CrCl]≥50mL/min，相應的血清肌酐水平大約為男性≤1.7mg/dL和女性≤1.5mg/dL）服用本品時，不需要調整劑量。中度腎功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl]≥30至<50mL/min，相應的血清肌酐水平大約為男性>1.7至≤3.0mg/dL和女性>1.5至≤2.5mg/dL）服用本品時，劑量調整為50mg，每日一次。嚴重腎功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl]<30mL/min，相應的血清肌酐水平大約為男性>3.0mg/dL和女性>2.5mg/dL）或需要血液透析或腹膜透析的終末期腎病（ESRD）患者服用本品時，劑量調整為25mg，每日一次。服用本品不需要考慮透析的時間。由于需要根據患者腎功能調整劑量，因此開始使用本品治療之前建議對患者腎功能進行評估，之後定期評估。
不良反應
在本品單藥治療以及本品與二甲雙胍或吡格列酮聯合治療的對照臨床研究中，不良反應、低血糖和因臨床不良反應導緻停藥的總體發生率在治療組和安慰劑治療組之間相似。
關于本品單藥治療或本品與吡格列酮或格列美脲+/-二甲雙胍的聯合治療的安慰劑對照的臨床研究：發生率≥5%并且高于安慰劑治療組患者的不良反應為鼻咽炎（單藥治療）；上呼吸道感染、頭痛（與吡格列酮聯合治療）；低血糖、鼻咽炎、頭痛[與格列美脲聯合治療（+/-二甲雙胍）]。
禁忌
對本品中任何成份過敏者禁用。（參見注意事項，超敏反應和不良反應，上市後經驗。）
注意事項
本品不得用于1型糖尿病患者或治療糖尿病酮症酸中毒。
胰腺炎：在上市後經驗中，有服用西格列汀的患者出現急性胰腺炎的報告，包括緻命和非緻命的出血性或壞死性胰腺炎（參見不良反應，上市後經驗）。由于這些報告是自發提交的，且報告發生的人群數量不确定，通常不可能可靠地估計其發生頻率或确定其與藥物暴露的因果關系。患者應被告知急性胰腺炎的特征性症狀：持續性的，劇烈的腹痛。有報道提示停用西格列汀後胰腺炎症狀消失。如果懷疑出現胰腺炎，則應停止使用西格列汀和其他可疑的藥物。
腎功能不全患者用藥：本品可通過腎髒排洩。為了使腎功能不全患者的本品血漿濃度與腎功能正常患者相似，在中度和重度腎功能不全患者以及需要血液透析或腹膜透析的終末期腎病患者中，建議減少本品的劑量（參見用法用量，腎功能不全患者）。
超敏反應：本品上市後在患者的治療過程中發現了以下嚴重超敏反應。這些反應包括過敏反應、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合征。由于這些反應來自人數不定的人群自發性報告，因此通常不可能可靠地估計這些反應的發生率或确定這些不良反應與藥物暴露之間的因果關系。這些反應發生在使用本品治療的開始3個月内，有些報告發生在首次服用之後。如懷疑發生超敏反應，停止使用本品，評估是否有其他潛在的原因，采用其他方案治療糖尿病（參見禁忌和不良反應“上市後經驗”部分）。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
在胚胎器官形成期，大鼠和家兔口服給予西格列汀的劑量分别高達250mg/kg和125mg/kg時未産生畸形（按照成人每日推薦劑量100mg計算，分别達人體暴露量的32倍和22倍）。在大鼠口服給予劑量達每日1000mg/kg時，觀察到胚胎肋骨畸形（缺失、發育不全和波狀肋骨）的發生率有輕度升高（按照成人每日推薦劑量100mg計算，大約是人體暴露量的100倍）。在大鼠口服給予劑量達每日1000mg/kg時，觀察到雄性和雌性後代斷奶前平均體重有輕微降低，雄性後代斷奶後體重增加。然而，動物生殖研究結果并不總是能夠預測人體的反應情況。
目前沒有在懷孕婦女中進行充分的和對照良好的研究；因此，本品在懷孕女性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖藥物一樣，不建議在懷孕女性中使用本品。
西格列汀能夠從哺乳期大鼠的乳汁中分泌。未知西格列汀能否在人類乳汁中分泌。因此，本品不宜應用于哺乳期女性。
【兒童用藥】
目前，尚未确定本品在18歲以下兒童患者中使用的安全性和有效性。
【老年患者用藥】
臨床研究中，本品在老年患者（≥65歲）中使用的安全性和有效性與較年輕的患者（<65歲）是相當的。不需要依據年齡進行劑量調整。由于不建議中重度腎功能不全的患者使用本品，因此建議在開始使用本品前及使用過程中定期評估患者的腎功能。（見用法用量，“腎功能不全的患者”的部分）。
藥物相互作用
在藥物相互作用研究中，西格列汀對以下藥物的藥代動力學不存在具有臨床意義的影響：二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法林以及口服避孕藥。根據這些數據，西格列汀不會對CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9産生抑制作用。根據體外研究數據，西格列汀也不會抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或誘導CYP3A4。
在2型糖尿病患者中，二甲雙胍每日兩次多劑量給藥與西格列汀聯合治療不會顯着改變西格列汀的藥代動力學。
在2型糖尿病患者中進行了人群藥代動力學分析顯示，聯合用藥不會對西格列汀的藥代動力學産生具有臨床意義的影響。接受評估的藥物是2型糖尿病患者常用的藥物，其中包括降膽固醇藥物（例如：他汀類藥物、貝特類藥物、依折麥布）；抗血小闆藥物（例如：氯吡格雷）；抗高血壓藥物（例如：ACE抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、β受體阻滞劑、鈣離子通道阻滞劑、氫氯噻嗪）；鎮痛劑和非甾體類抗炎藥（例如：萘普生、雙氯芬酸、塞來考昔）；抗抑郁藥物（例如：布普品、氟西汀、舍曲林）；抗組胺類藥物（例如：西替利嗪）；質子泵抑制劑（例如：奧美拉唑、蘭索拉唑）以及治療勃起功能障礙的藥物（例如：昔多芬）。
地高辛與西格列汀聯合使用時，前者的血漿濃度-時間曲線下面積（AUC，11%）以及平均血漿峰濃度（Cmax，18%）略有升高。這些變化沒有臨床意義。對同時接受地高辛治療的患者應該進行适當監測。不需要對地高辛或本品的使用劑量進行調整。
本品單劑量口服100mg和環孢素A（一類強效的p-糖蛋白探針抑制劑）單劑量口服600mg聯合用藥時，受試者西格列汀的AUC值和Cmax值分别升高約29%和68%。西格列汀在研究中所觀察到的藥代動力學變化沒有臨床意義。當與環孢素A或其它p-糖蛋白抑制劑（例如：酮康唑）聯合用藥時，不需要對本品的使用劑量進行調整。
藥理作用
西格列汀二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，在2型糖尿病患者中可通過增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。腸促胰島激素包括胰高糖素樣多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），由腸道全天釋放，并且在進餐後水平升高。腸促胰島激素是參與葡萄糖内環境穩态生理學調控的内源性系統的一部分。當血糖濃度正常或升高時，GLP-1和GIP可通過涉及環磷腺苷的細胞内信号途徑增加胰腺β細胞合成并釋放胰島素。
在2型糖尿病動物模型中，GLP-1或DPP-4抑制劑治療可以改善胰腺β細胞對葡萄糖的反應性并促進胰島素的生物合成與釋放。随着胰島素水平的升高，組織對葡萄糖的攝取作用增加。此外，GLP-1還可以抑制胰腺α細胞分泌胰高糖素。胰高糖素濃度的降低和胰島素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，從而降低血糖水平。GLP-1和GIP的作用具有葡萄糖依賴性，當血糖濃度較低時，GLP-1不會促進胰島素釋放，也不會抑制胰高糖素分泌。當葡萄糖水平高于正常濃度時，GLP-1和GIP促進胰島素釋放的作用增強。此外，GLP-1不會損傷機體對低血糖的正常胰高糖素釋放反應。GLP-1和GIP的活性受到DPP-4酶的限制，後者可以快速水解腸促胰島激素，産生非活性産物。
西格列汀能夠防止DPP-4水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的GLP-1和GIP的血漿濃度。通過增加活性腸促胰島激素水平，西格列汀能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平。對于存在高血糖症的2型糖尿病患者，胰島素和胰高糖素水平發生的上述變化可降低糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐後血糖水平。西格列汀的葡萄糖依賴性作用機制與磺酰脲類藥物的作用機制不同，即使在葡萄糖水平較低時，磺酰脲類藥物也可增加胰島素分泌，從而在2型糖尿病患者和正常受試者人體中導緻低血糖。西格列汀是一種有效和高度選擇性的DPP-4酶抑制劑，在治療濃度下不會抑制與DPP-4密切相關的DPP-8或DPP-9。
藥效學
在2型糖尿病患者中，單次口服本品可在24小時内抑制DPP-4酶活性，從而使活性GLP-1和GIP的循環濃度升高2至3倍、增加胰島素和C肽的血漿水平、降低胰高糖素水平、降低空腹血糖并減少口服葡萄糖負荷或進食後的血糖波動。
在二甲雙胍單藥治療後血糖控制不良的2型糖尿病患者參加的臨床研究中，接受西格列汀每日100mg（50mg，每日兩次）和二甲雙胍聯合治療的患者的全天血糖水平顯着低于接受安慰劑聯合二甲雙胍治療的患者。
為期18周和24周的III期臨床研究中，本品每日100mg，在2型糖尿病患者中能夠顯着改善β細胞功能，後者可通過若幹指标進行評估，包括HOMA-β（穩态模式評估法胰島素分泌指數）、胰島素原/胰島素比值以及由頻繁采樣膳食糖耐量試驗測定的β細胞反應性。
在II期臨床研究中，本品50mg，每日兩次的降血糖療效不優于本品100mg，每日一次。
在健康成人受試者參加的随機化、安慰劑對照、雙盲、雙模拟、4階段交叉設計研究中，研究者比較了西格列汀和二甲雙胍聯合治療以及西格列汀單藥治療、二甲雙胍單藥治療或安慰劑對餐後活性GLP-1，總GLP-1和血糖濃度的影響，每種治療方案為期2天。
與安慰劑相比，受試者單獨服用西格列汀或單獨服用二甲雙胍後，餐後4小時的加權平均活性GLP-1濃度增加約2倍。受試者接受西格列汀和二甲雙胍聯合治療對活性GLP-1濃度的效應具有疊加作用，相比安慰劑增加活性GLP-1濃度約4倍。西格列汀單藥治療僅增加活性GLP-1濃度，表明它對DPP-4的抑制作用，而二甲雙胍單藥治療可程度相似地增加活性和總GLP-1濃度。這些數據與藥物增加活性GLP-1濃度的不同機制相一緻。這項研究的結果還證明，西格列汀而不是二甲雙胍，可以增加活性GIP濃度。
在健康受試者參加的研究中，本品不會降低血糖水平或導緻低血糖，表明藥物的促胰島素分泌作用和胰高糖素抑制作用具有葡萄糖依賴性。
藥代動力學
對西格列汀藥代動力學特征的研究已經在健康受試者和2型糖尿病患者中廣泛地進行。健康受試者口服給藥100mg劑量後，西格列汀吸收迅速，服藥1至4小時後血漿藥物濃度達峰值（Tmax中值）。西格列汀的血藥AUC與劑量成比例增加。健康志願者單劑量口服100mg後，西格列汀的平均血藥AUC為8.52μM·hr，Cmax為950nM，表觀終末半衰期（t1/2）為12.4小時。服用西格列汀100mg達到穩态時的血漿AUC與初次給藥相比增加約14%。個體自身和個體間西格列汀AUC的變異系數較小（5.8%和15.1%）。西格列汀在健康受試者和2型糖尿病患者中的藥代動力學指标大體相似。
吸收：西格列汀的絕對生物利用度大約為87%。因為本品和高脂肪餐同時服用對藥代動力學沒有影響，本品可以與或不與食物同服。
分布：健康受試者單劑靜脈注射西格列汀100mg，平均穩态分布容積大約為198公升。西格列汀可逆性結合血漿蛋白的結合率較低（38%）。
代謝：西格列汀主要以原型從尿中排洩，代謝僅是次要的途徑。大約79%西格列汀是以原型從尿中排洩。口服[C]标記的西格列汀後，從西格列汀的代謝産物中檢測到大約16%的放射活性。檢測到6種微量的代謝産物，且對于西格列汀抑制血漿DPP-4的活性沒有作用。體外試驗證實了參與西格列汀少量代謝過程的主要酶是CYP3A4，及CYP2C8。
排洩：健康受試者口服[14C]标記的西格列汀一周内，由糞便（13%）或由尿（87%）中檢測出的放射性活性約100%。西格列汀口服給藥100mg表觀終末半衰期t1/2大約為12.4小時，腎清除率大約為350mL/min。西格列汀的排洩主要通過腎髒清除和腎小管的主動分泌。西格列汀是人類有機陰離子轉運子-3（hOAT-3）的作用底物，hOAT-3可能參與腎髒對西格列汀清除。hOAT-3與西格列汀轉運的臨床相關性未明。西格列汀也是一種p-糖蛋白的作用底物，p-糖蛋白可能也參與介導了腎髒對西格列汀的清除。然而，p-糖蛋白的抑制劑環孢黴素，并不會減少西格列汀的腎髒清除。
特殊患者
腎功能不全：一項單劑量、開放性的研究評估了本品50mg在不同程度慢性腎功能不全患者中的藥代動力學，并與正常健康對照受試者比較。本研究包括的腎功能不全患者按照不同的肌酐清除率水平分為輕度（50至低于80mL/min）、中度（30至低于50mL/min）和重度（低于30mL/min），重度還包括終末期腎病（ESRD）進行血液透析治療的患者。肌酐清除率通過測量24小時尿肌酐清除值計算或通過血清肌酐水平應用Cockcroft-Gault公式估計：
肌酐清除率=[140–年齡（歲）]x體重(kg){x0.85女性患者}
[72x血清肌酐(mg/dL)]
輕度腎功能不全的患者與對照的正常健康受試者相比，對西格列汀的血漿濃度影響沒有臨床意義。與對照的正常健康受試者相比，觀察到中度腎功能不全的患者西格列汀血漿AUC大約增加2倍；重度腎功能不全和終末期腎病正在進行透析的患者，觀察到西格列汀血漿AUC大約增加4倍。西格列汀可以少量被透析清除（用藥後4小時開始透析，透析時間為3至4小時，大約13.5%被透析清除）。為了達到與正常腎功能患者相似的血漿濃度，建議對中、重度和終末期腎病需要透析的患者降低藥物劑量（見用法用量，腎功能不全患者”部分）。
肝功能不全：與作為對照的健康受試者相比，中度肝功能不全的患者（Child-Pugh積分7至9）單劑服用本品100mg後，西格列汀平均AUC和Cmax分别增加約21%和13%。這些差異沒有臨床意義。對于輕度或中度肝功能不全的患者，不需要對本品進行劑量調整。
目前尚沒有嚴重肝功能不全患者（Child-Pugh積分>9）的臨床用藥經驗。然而，由于西格列汀主要通過腎清除，預計嚴重肝功能不全不會對西格列汀的藥代動力學産生影響。
老年患者：無需根據年齡調整劑量。依據對I期和II期的人群藥代動力學數據分析的結果，年齡未對西格列汀的藥代動力學産生有臨床意義的影響。與年輕受試者相比，老年受試者（65歲至80歲）的西格列汀血漿濃度大約高19%。
兒童：本品未在兒童患者中進行臨床研究。
性别：無需根據性别調整劑量。依據對I期藥代動力學數據和I期II期人群藥代動力學數據分析的結果，性别未對西格列汀藥代動力學産生有臨床意義的影響。
種族：無需根據種族調整劑量。依據對包括白種人、西班牙裔人、黑人、亞洲人和其他種族人群受試者的I期藥代動力學數據和I期II期人群藥代動力學數據的分析結果，種族未對西格列汀的藥代動力學産生有臨床意義的影響。
體重指數（BMI）：無需根據體重指數調整劑量。依據對I期藥代動力學數據和I期II期人群藥代動力學數據的分析結果，體重指數未對西格列汀的藥代動力學産生有臨床意義的影響。
2型糖尿病：2型糖尿病患者西格列汀藥代動力學的結果與健康受試者基本相似。
研發曆程
随着糖尿病發病率的不斷上升，科學家一直在尋找新的糖尿病治療方法。上世紀80年代中期歐美科學家先後發現小腸粘膜中的L細胞分泌的一種多肽類以葡萄糖依賴方式促進胰島素釋放，并可抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空，該肽類被命名為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）。持續輸注該多肽可顯着改善2型糖尿病（T2DM）患者血糖控制而GLP-1在體内半衰期隻有1~2分鐘，限制其臨床應用。後續研究發現，GLP-1在體内失活的根源是一種被稱之為二肽基肽酶-4(DPP-4)的酶可将GLP-1肽鍊切斷并使之失活。敲除DPP-4基因的實驗動物可健康存活且具有更好血糖控制功能。因此抑制DPP-4成為提高GLP-1水平，安全治療T2DM的可行靶點。
2000年元旦前後，默沙東制藥正式将DPP-4抑制劑的研發列為重點項目，在美國新澤西州Rahway市默克研究實驗室組成了相當規模的多學科綜合性研發團隊。默克團隊一項早期突破性的發現是一些選擇性不強的抑制劑因同時抑制DPP-8/9而引發動物多器官毒性。默克研究實驗室陸續篩選了80餘萬種化合物，通過合成改良2000多個化合物，最終于2001年發現了一高選擇性小分子DPP-4抑制劑小分子(MK-0431)。該化合物先是在動物研究中顯示改善血糖控制和胰島功能，通過毒理和安評之後，很快也進入臨床試驗，并改稱西格列汀。
在臨床研究階段，默沙東的科學家們又大膽采用了I/II期臨床試驗齊頭并進，和多項注冊研究同時展開策略，僅用2年又1個季度的時間證實口服單藥或與二甲雙胍及其他降糖藥物聯用西格列汀均可顯着改善血糖控制。2006年10月17日FDA正式批準西格列汀（商品名，捷諾維）上市，成為第一個在全球獲得批準的DPP-4抑制劑，同時也開創了應用‘列汀（-gliptin）’類治療糖尿病的新時代。
經上市後全球超過上千萬餘張處方的檢驗，西格列汀進一步顯示出強有效的降糖療效和優異的安全性，成為降糖藥物中耀眼的新星。西格列汀的巨大成功也獲得了醫藥科技界同仁的廣泛贊譽，各種獎項接踵而至，其中最值得一提的是2007年度的“愛迪生獎”和“蓋倫獎”等殊榮。2009年3月21日，中國國家食品藥品監督管理局已正式批準其捷諾維（磷酸西格列汀）在中國上市，使之成為國内市場上首個用于治療2型糖尿病的（DPP-4）抑制劑。
獲獎大事記
2007年，捷諾維榮膺有“醫藥界諾貝爾獎”之稱的Prix Galien(艾倫獎)最佳藥物獎。
2006年6月榮獲美國總統綠色化學挑戰獎。
指南推薦
2012年ADA/EASD個體化血糖控制立場聲明
2010年中國2型糖尿病防治指南
2013年美國臨床内分泌醫師協會(AACA)指南
臨床數據研究
1.單藥治療
2項臨床研究評估了本品單藥治療的療效和安全性。相比安慰劑，本品100mg，每日一次，能夠顯着改善患者的HbA1c水平（在為期18周和為期24周的研究中，本品治療組患者的HbA1c水平的變化相比安慰劑分别為0.60%和0.79%）、空腹血糖水平（FPG）和2小時餐後血糖水平（PPG）。在确診糖尿病時間較短（小于3年）或基線HbA1c水平較高的患者中，HbA1c水平的降低程度較大。
在為期18周和24周的臨床研究中，對于研究入組時未接受抗高血糖藥物治療的患者，本品治療組患者的HbA1c水平與基線相比分别降低0.67%和0.85%，安慰劑治療組患者的HbA1c水平與基線相比分别降低0.10%和0.18%。在這兩項研究中，本品治療組患者在第3周的空腹血糖水平與安慰劑治療組相比顯着下降。
為期24周的研究，15.8mg/dL），第3周是研究測定空腹血糖水平的第一個時間點。本品每日100mg治療2型糖尿病患者能夠顯着改善β細胞功能，後者可通過若幹指标進行評估，包括HOMA-β（穩态模式評估法胰島素分泌指數）、胰島素原/胰島素比值以及由頻繁采樣膳食糖耐量試驗測定的β細胞反應性。在接受本品治療的患者中，低血糖的發生率與安慰劑組相似。在兩項研究中，本品治療組患者的體重與基線相比沒有增加，而安慰劑組患者的體重與基線相比略有減輕。
在2型糖尿病合并慢性腎功能不全（肌酐清除率<50mL/min）患者參加的一項研究中，本品的安全性與耐受性和安慰劑基本相似。此外，與安慰劑相比，本品降低HbA1C水平和空腹血糖水平的程度與其它單藥治療臨床研究的結果基本相似（參見藥代動力學，特殊患者，腎功能不全）。
2.在二甲雙胍基礎上進行的添加聯合治療
總共有701例2型糖尿病患者參加了這項為期24周的随機、雙盲、安慰劑對照試驗，該試驗的目的是評估本品與二甲雙胍聯合治療的有效性。所有患者均是以二甲雙胍單藥治療開始，并且劑量增加到至少1500mg/天。患者随機接受添加本品100mg或安慰劑給藥，每日一次。與正在進行的二甲雙胍治療基礎上添加安慰劑相比，在正在進行的二甲雙胍治療基礎上加用西格列汀可以顯着改善HbA1c(-0.65%)、FPG(-25.4mg/dL)和2PPG(-50.6mg/dL)。
與安慰劑相比，HbA1c的改善不受下列因素影響：基線HbA1c、既往的抗糖尿病藥物治療、性别、年齡、基線體重指數、糖尿病診斷時間、存在代謝綜合征或胰島素抵抗(HOMA-IR)或胰島素分泌的(HOMA-β)的标準參數。與接受安慰劑的患者相比，接受本品治療患者的總膽固醇、非HDL膽固醇和甘油三酯有輕微下降。在兩個治療組中，觀察到體重有相似程度的下降。
