催乳素瘤:功能性垂體腫瘤-中文百科頻道

病因

(一)發病原因

高PRL血症原因衆多，詳見表1，除生理性高PRL血症外，還有病理性，藥物性原因，原因不明者稱為特發性高PRL血症。

1、病理性高PRL血症病理性高PRL血症多見于下丘腦-垂體疾病，以PRL瘤最為多見，除PRL瘤(或含有PRL瘤的混合瘤)外，其他下丘腦-垂體腫瘤，浸潤性或炎症性疾病，結節病，肉芽腫以及外傷，放射性損傷等均是由于下丘腦多巴胺生成障礙或阻斷垂體門脈血流緻使多巴胺等泌乳素釋放抑制因子(PIF)不能到達腺垂體所緻。

由于泌乳素釋放因子(PRF)增多引起高PRL血症的情況見于原發性甲減，應激刺激和神經源性刺激，慢性腎功能衰竭患者由于腎小球濾過清除PRL障礙而導緻高PRL血症，肝硬化患者由于雌激素和PRL在肝髒的滅活障礙緻血PRL升高，某些風濕性疾病如系統性紅斑狼瘡(SLE)，幹燥綜合征，系統性硬化症也可出現高PRL血症，但與疾病的活動性和血清學異常無相關性，自身免疫性疾病伴高PRL血症的原因不明，高泌乳素血症可伴或不伴溢乳。

2、藥物性高PRL血症能引起高PRL血症的藥物衆多，包括多巴胺受體拮抗劑，含雌激素的口服避孕藥，某些抗高血壓藥，阿片制劑及H2受體阻滞劑(如西咪替丁)等，其中多巴胺受體拮抗劑是一些具有安定，鎮靜或鎮吐作用以及抗抑郁，抗精神病類藥物，在常用劑量時血PRL一般不超過100micro;g/L，口服多潘立酮5～7天後所緻高PRL血症水平在35～70micro;g/L之間，偶可明顯升高，被誤診為PRL瘤，由于氯丙嗪和甲氧氯普胺(胃複安)的作用最強，25mg氯丙嗪可使正常人血清PRL水平增加5～7倍，故常用于PRL的動态試驗以協助PRL瘤的診斷。

3、PRL瘤PRL瘤的發病機制曾有過幾種假說，以往認為長期服用雌激素可能是PRL瘤形成的原因，但大規模研究表明口服避孕藥，尤其是低劑量的雌激素和PRL瘤的形成并無聯系，現認為垂體的自身缺陷是PRL瘤形成的起始原因，下丘腦調節功能紊亂僅起着允許和促進作用，用分子生物學技術在人類腺垂體腫瘤中找到一些候選基因。

其中與PRL瘤有關的腫瘤激活基因有肝素結合分泌性轉型基因(heparinbindingsecretorytransforminggene，HST)，垂體瘤轉型基因(pituitarytumortransforminggene，PTTG)，腫瘤抑制基因有CDKN2A基因和MENI基因，後者在家族性多發性内分泌腺瘤綜合征-I型患者中被發現。

由于這些基因的變異，解除了垂體幹細胞的生長抑制狀态，轉化成某種或幾種腺垂體細胞，并發生單克隆增殖，在下丘腦激素調節紊亂，腺垂體内局部形成腫瘤，導緻某種或幾種腺垂體激素自主性合成和分泌。

特異性腫瘤分子标志物的發現有助于微腺瘤的早期診斷及治療，并為選擇合适的随訪方案提供依據，對家族性MEN-I進行家族篩查也将成為可能。

(二)發病機制

PRL瘤的發病機制，自20世紀90年代初分子生物學技術研究取得進展以來，目前認為垂體PRL分泌細胞原發的内在缺陷(primaryintrinsicdefects)是PRL瘤形成的起始原因，下丘腦調節垂體PRL細胞功能紊亂僅起着允許和促進作用，二者均參與了垂體PRL瘤的發生。

實驗表明，雌激素可使實驗大鼠形成PRL瘤，認為雌激素的作用是降低了增生抑制因子(PIF)，削弱了下丘腦對PRL細胞的調節，臨床上，育齡婦女PRL瘤發病率最高，妊娠使原有PRL瘤明顯增大，約10%的PRL瘤是在妊娠後發生的，以及使用多巴胺激動劑溴隐亭治療使約90%的PRL瘤病人血清PRL水平下降，并可使瘤體縮小等均提示PRL瘤病因上存在着多巴胺即PIF作用的不足。

另一方面，實驗和臨床均顯示PRL瘤有很強的功能自主性，從而認為PRL瘤對下丘腦調節激素反應異常系腫瘤細胞自身的内在缺陷繼發的功能紊亂，近年來，通過利用X染色體失活分析，證實了大多數垂體PRL瘤起源上是來自單個PRL細胞的異常克隆，表明腫瘤起源于垂體PRL細胞自身原發缺陷。

這一發現，結合上述臨床和實驗研究，可用分階段理論來解釋PRL的發生，即腫瘤發生的起始階段和促進階段，前者指垂體PRL細胞發生了自發的或獲得性突變，後者設想突變的細胞在内在或外在因子作用下不斷克隆擴展成為腫瘤。

最近幾年來利用分子生物學技術在人類腺垂體腫瘤中找到一些候選基因，其中與PRL瘤有關的腫瘤激活基因有肝素結合分泌性轉型基因(heparinbindingsecretorytransforminggene，HST)，垂體瘤轉型基因(pituitarytumortransforminggerm，PTTC)，腫瘤抑制基因有CDKNA基因無與這些藥物有關的疾病，如高血壓，潰瘍病，精神障礙，失眠，激素治療，月經生育史，哺乳史其與乳溢的關系等。

症狀

PRL瘤引起的高PRL血症的臨床表現因年齡，性别，高PRL血症持續時間及腫瘤大小的差異而有所不同，雖然屍檢所發現的PRL，微腺瘤在流行病學上無性别差異，但臨床PRL瘤以女性病人常見，多發生于20～40歲，女性PRL瘤常表現為溢乳-閉經綜合征，腫瘤大小與患者血清PRL濃度呈正相關，腫瘤越大，PRL水平越高，症狀越明顯。

1、女性PRL瘤多為微腺瘤，見于20～30歲青年，典型症狀為閉經-乳溢-不育三聯征，繼發閉經多見，約占90%，乳溢是本症主要表現，多為觸摸性泌乳，占50%～90%，性功能障礙約占60%，主訴性欲減退或缺如，性感喪失，性高潮缺如，交媾痛等，其他性腺功能減退的症狀有經期縮短，經量稀少或過多，月經延遲及不孕。

此外，因血清降低引起乳腺萎縮，陰毛脫落，外陰萎縮，陰道分泌物減少等症狀，女性青少年患者可發生青春期延遲，生長發育遲緩及原發性閉經，流産者約30%，還有伴随的代謝障礙表現如肥胖，水鈉潴留等症群，閉經-不育可由于高泌乳素血症對性功能的抑制作用所緻，表現于下丘腦水平，由于它幹擾了正常的雌激素對促性腺激素釋放激素(LRH)分泌的正反饋作用而緻LH高峰與排卵。

近來有人提出PRL使内源性阿片多肽(EOP)受體的活性增加，EOP影響DA的變化有關，PRL可能增加了正中隆起外栅區DA釋放，從而抑制LRH釋放，降低了垂體-性腺軸功能;還作用于卵巢水平，PRL競争制抑卵巢受體對促性腺激素的作用，可緻黃體功能不足，使孕酮合成障礙和輕度雌激素合成障礙等。

從而導緻月經紊亂，閉經，排卵停止又可緻低雌激素血症，進而引起陰道分泌減少，性交疼痛以及性欲減退等，月經紊亂有人認為與血清PRL水平有關，與腫瘤大小也有關，當其處于微腺瘤(10mm)階段時仍有受孕可能，但流産機會比正常人多，部分長期高泌乳素血症患者由于低雌激素血症可發發生骨密度減低，如伴發腎上腺産生去氫異雄酮過多，還可發生輕度多毛，痤瘡，此外，女性泌乳素微腺瘤多在閉經-不育治療中，由于外源性雌激素的刺激而緻腫瘤迅速擴大，因而值得臨床注意。

2、男性PRL瘤男性泌乳素瘤診斷時一般較大，常向鞍上發展，但相對少見，主要表現性功能減退的症狀，約占83%，可為完全性或部分性，如程度不等的性欲減退，陽痿，男性不育症及精子數目減少，由于症狀進展緩慢且有較大波動，不易引起患者注意，就診時大多較晚。

此時影像學檢查證實已多為大腺瘤，神經壓迫症狀較明顯，體格檢查可發現病人胡須稀疏，生長緩慢，陰毛稀少，睾丸松軟，男性青少年患者青春期發育及生長發育停止，體态異常和睾丸細小，此外，男性約69%可肥胖。

3、腫瘤壓迫症群多見于大的或晚期PRL瘤及其他類型垂體腺瘤，下丘腦及鞍旁腫瘤因瘤體巨大向鞍上擴展而阻斷PIF引起高PRL血症者，最常見的局部壓迫症狀是頭痛和視覺異常，頭痛的原因多為大腺瘤引起的顱内壓增高，可伴惡心，嘔吐，男性PRL瘤患者頭痛發生率較女性患者高，約為63%，有些PRL微腺瘤雖然占位病變不明顯，也可出現頭痛(50%)，其原因尚不清楚。

垂體腫瘤向上擴展壓迫交叉時;可出現視覺異常症，如視力減退，視物模糊，視野缺損，眼外肌麻痹等，最典型，常見的是由于視交叉受壓引起的雙颞側偏盲，壓迫部位不同，視野缺損形式也各異，壓迫視束時産生同側偏盲，壓迫視神經時出現單眼失明，早期壓迫症狀不重，但由于營養血管被阻斷，部分神經纖維受壓出現視力下降及視物模糊，後期眼底檢查可見視神經萎縮，垂體腫瘤可引起以下5種類型視野缺損及視力減退：

(1)雙颞側偏盲：為最常見的視野缺損類型，占80%，因垂體腫瘤壓迫視交叉的前緣，損害了來自視網膜鼻側下方，繼而鼻側上方的神經纖維所緻，開始為外上象限的一個楔形區域的視野發生障礙，繼而視野缺損逐漸擴大到整個外上象限，以後再擴展到外下象限，形成雙颞側偏盲，在早期先出現對紅色的視覺喪失，用紅色視标做檢查易早期發現視野缺損的存在，患者視力一般不受影響。

(2)雙颞側中心視野暗點(暗點型視野缺損3)：此類型視野缺損約占10%～15%，由于垂體腫瘤壓迫視交叉後部，損害了黃斑神經纖維，遇到這種情況時應同時檢查周邊和中心視野，以免漏診，此類型視野缺損也不影響視力。

(3)同向性偏盲：較少見(約5%)，因腫瘤向後上方擴展或由于患者為前置型視交叉(約占15%)導緻一側視束受到壓迫所緻，患者視力正常，此型和前一類型視野缺損還可見于下丘腦腫瘤，如顱咽管瘤，下丘腦神經膠質瘤及生殖細胞瘤。

(4)單眼失明：此種情況見于垂體腫瘤向前上方擴展或者患者為後置型視交叉變異者(約占5%)，擴展的腫瘤壓迫一側視神經引起該側中心視力下降甚至失明，對側視野，視力均正常。

(5)一側視力下降對側颞側上部視野缺損：此型和前一型均很少見，其原因是向上擴展的腫瘤壓迫一側視神經近端與視交叉結合的部位，在該部位有來自對側的鼻側下部視網膜神經纖維，這些神經纖維在此形成一個襻(解剖學稱為Wibrand膝)後進入視交叉内。

臨床上，一般出現視野缺損時瘤體已較大，但少數微腺瘤患者出可出現雙颞側偏盲，這種情況是因為視交叉和垂體為同一血液供應來源，視交叉中部的血液供應薄弱而垂體瘤的血流灌注豐富，産生盜血而引起雙颞側偏盲，經蝶窦手術切除微腺瘤後可糾正視野缺損。

腫瘤向蝶鞍兩側生長可壓迫海綿窦，壓迫第Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ對腦神經，嗅神經受壓迫時出現嗅覺喪失;第Ⅲ，Ⅳ，Ⅵ對腦神經受壓則可出現眼球運動障礙，眼睑下垂，瞳孔對光反射消失等;第Ⅴ對腦神經受壓出現繼發性三叉神經痛和頭面部局部麻木症狀。

巨大的腺瘤向大腦額葉，颞葉發展可引起癫痫發作及精神症狀等，腫瘤侵蝕鞍底可造成腦脊液鼻漏，巨大的PRL瘤尚可引起單側眼球突出和雙眼瞳孔不等大。

當PRL大腺瘤壓迫周圍正常的腺垂體組織時可引起GH，ACTH，TSH，LH，FSH缺乏，出現甲狀腺或腎上腺皮質功能減退表現。

4.骨質疏松PRL瘤患者長期高PRL血症可緻骨質疏松，于1980年由Kibanki等首次報道，本症有時可為首診症狀，男性患者在糾正高PRL血症及性腺功能恢複正常後，桡骨幹骨密度增加而椎骨骨密度無明顯改變;PRL水平正常而性腺功能未能恢複者骨密度不增加，Schlechte等的研究表明，PRL病病人經手術治療後，即使血中PRL水平恢複正常，骨密度仍低于正常對照，提示血清PRL水平增高對促進骨質丢失發揮一定的作用。

5.急性垂體卒中某些生長較快的PRL瘤，也可發生瘤内出血，出現急性垂體卒中，表現為突發劇烈頭痛，惡心，嘔吐及視力急劇下降等腦神經壓迫症狀，甚至出現昏迷和眼球突出，需緊急搶救，搶救成功後患者多出現垂體功能減退症。