芮達:運用OROS緩釋技術的非典型抗精神病藥-中文百科頻道

警示語

會增高癡呆相關性精神病老年患者的死亡率與安慰劑相比，使用非典型性抗精神病藥物治療患有癡呆相關性精神病的老年患者時，死亡的風險會增加。對在患有癡呆相關性精神病的老年患者中進行的17項安慰劑對照臨床試驗（平均中數治療時間為10周）的分析顯示，藥物治療組患者死亡的危險性為安慰劑對照組的1.6-1.7倍。在一項典型的10周對照試驗中，藥物治療組的死亡率為4.5%，安慰劑對照組為2.6%。雖然死亡原因各異，但大多數死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。帕利哌酮緩釋片未被批準用于治療癡呆相關性精神病患者（參見［注意事項］）。

成份

活性成份：帕利哌酮

化學名稱：（±）-3-（2-（4-（6-氟-1,2-苯并異惡唑-3-基）-1-哌啶基）乙基）-6,7,8,9-四氫-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并（1,2-a）嘧啶-4-酮。

化學結構式：

分子式：CHFNO

分子量：426.49

性狀

本品為白色薄膜衣片（規格：3mg/片），或淺褐色薄膜衣片（規格：6mg/片），或粉紅色薄膜衣片（規格：9mg/片）。

用法用量

推薦劑量

本品推薦劑量為6mg，1日1次，早上服用。起始劑量不需要進行滴定。雖然沒有系統性地确立6mg以上劑量是否具有其他益處，但一般的趨勢是，較高劑量具有較大的療效，但必須權衡，因為不良反應随劑量增加也會相應增多。因此，某些患者可能從最高12mg/天的較高劑量中獲益，而某些患者服用3mg/天的較低劑量已經足夠。僅在經過臨床評價後方可将劑量增加到6mg/天以上，而且間隔時間通常應大于5天。當提示需要增加劑量時，推薦采用每次3mg/天的增量增加，推薦的最大劑量是12mg/天。

用藥說明

可在進食或不進食的情況下服用本品。用于确立本品安全性和有效性的臨床試驗均在未考慮食物攝入影響的患者中進行。

本品必須在液體幫助下整片吞服，不應咀嚼、掰開或壓碎片劑。該藥包含在一個不可吸收的包衣中，該包衣設計用于以一種可控制的速率釋放藥物。片劑包衣以及不可溶解的核心成分均會從體内排出，患者如果偶爾觀察到糞便中出現某些藥片狀物，不必擔心。

與利培酮聯合使用

還沒有對本品和利培酮聯合使用進行研究。由于帕利哌酮為利培酮的主要活性代謝物，因此應考慮到，如果将利培酮與本品同時使用，可能會出現累積帕利哌酮暴露量。

特殊人群劑量

腎損害患者

必須根據患者腎功能情況進行個體化的劑量調整。對于輕度腎損害的患者來說（肌酐清除率：50mL/min至[80mL/min），推薦的最大劑量是6mg，一日一次。對于中重度腎損害患者而言（肌酐清除率：10mL/min至[50mL/min），推薦的最大劑量是3mg，一日一次。（參見［藥代動力學］）

肝損害患者

輕中度肝損害患者（Child-Pugh分類為A和B）不推薦進行劑量調整（參見［藥代動力學］）。未在嚴重肝損害患者中對本品進行研究。

老年人

由于老年患者可能出現腎功能下降，有時可能需要根據其腎功能情況調整劑量。通常而言，腎功能正常的老年患者的推薦劑量與腎功能正常的成人相同。對于中重度腎損害患者而言（肌酐清除率：10mL/min至[50mL/min），推薦的最大劑量是3mg，一日一次（參見上文的腎損害患者）。

不良反應

以下不良反應會在說明書的其他部分進行更為詳細的讨論（參見［注意事項］）：

·會增高癡呆相關精神疾病老年患者的死亡率

·腦血管不良反應，包括中風，癡呆相關性精神病老年患者

·抗精神病藥惡性綜合征

·QT間期延長

·遲發性運動障礙

·高血糖和糖尿病

·高催乳素血症

·胃腸梗阻的可能性

·體位性低血壓和暈厥

·可能的認知和運動功能障礙

·癫痫

·吞咽困難

·自殺

·陰莖異常勃起

·血栓性血小闆減少性紫癜（TTP）

·體溫調節功能破壞

·止吐作用

·帕金森病或存在路易氏小體性癡呆患者的敏感性增高

·影響代謝或血液動力學反應的疾病或病症

臨床試驗中最常見的不良反應（在任何劑量組中，接受本品治療受試者的報告率需達到5%或更高，至少是安慰劑組報告率的2倍）是靜坐不能和錐體外系障礙。

與受試者退出臨床試驗相關的最常見不良反應（導緻本品治療組2%的受試者退出）是中樞神經系統疾病。

本品的安全性評價數據來自3項安慰劑對照、6周、雙盲臨床試驗中的1205例精神分裂症的受試者，試驗中，850名受試者以固定劑量接受本品治療，劑量範圍在3mg-12mg之間，一日一次。以下所列信息來自這3項試驗的彙總數據。同時包括來自長期維持治療研究中的安慰劑對照期的其他安全信息，該類研究中，受試者接受本品的日劑量範圍在3mg-15mg（n=104）。

研究治療暴露期間出現的不良事件以一般詢問的方式獲得，按照臨床檢查及術語的不同進行記錄。之後，為提供有意義的不良事件發生個體比例估計，将事件按照MedDRA術語中的标準分類進行分組。

本部分中顯示了報告的不良反應，其中不良反應是根據可用的不良事件信息綜合評價，認為與本品使用具有合理相關性的不良事件（不良藥物反應）。在個體病例中，通常無法确切地确定事件與本品的因果關系。此外，由于臨床研究執行的條件存在廣泛的變化，因此，某一藥物臨床試驗中觀察到的不良反應發生率也不能與另一藥物臨床試驗中的發生率直接比較，可能無法反映臨床實踐中觀察到的發生率。

雙盲、安慰劑對照臨床試驗中經常觀察到的不良反應

表1列舉了三項安慰劑對照、6周固定劑量研究中報告的不良反應彙總發生率，列出了在任何劑量中，于2%或更多接受本品受試者中發生的事件，以及任何劑量組中接受本品治療受試者事件發生率大于接受安慰劑治療受試者的事件。

表格包括在任何帕利哌酮組中報告率達到2%或更多受試者的不良反應，以及發生率高于安慰劑組的不良反應。數據為三項研究的彙總數據；其中一項研究涉及劑量包括1日1次帕利哌酮3mg和9mg，第二項研究劑量包括6mg，9mg和12mg，第三項研究劑量包括6mg和12mg（參見［臨床試驗］）。該表格中未列出本品不良反應發生率等于或低于安慰劑組的不良反應，包括以下不良反應：嘔吐。

不常觀察到的不良反應

以下列表包含了上市前數據庫（n=2720）中試驗的任一階段、任何時間服用本品的個體出現的所有嚴重的和非嚴重的不良反應，但不包括：

（1）上面表1或說明書其他地方列出的；

（2）認為與本品使用因果關系較遠的反應；

（3）隻在一位接受本品治療的受試者中發生、且不具有嚴重的生命威脅性的反應。

心髒疾病/症狀：心動過緩、心悸；

胃腸道疾病/症狀：腹痛、舌腫；

全身疾病/症狀：水腫；

免疫系統疾病/症狀：過敏反應；

血管疾病/症狀：缺血

因不良反應導緻的研究退出

在三項安慰劑對照、6周固定劑量研究中，因不良反應退出研究的受試者百分比在帕利哌酮治療組和安慰劑組分别為3%和1%。其中最常見的退出原因是神經系統疾病（帕利哌酮治療組和安慰劑組分别為2%和0%）。

劑量相關性不良反應

根據來自三項安慰劑對照、6周固定劑量研究的彙總數據，在發生率大于2%本品治療受試者的不良反應中，以下不良反應發生率會随着劑量增加而增高：嗜睡、體位性低血壓、靜坐不能、肌張力障礙、錐體外系症狀、肌張力亢進、帕金森綜合征和唾液分泌過多。多數不良反應發生率的增高主要見于12mg劑量組，某些病例見于9mg劑量組。

人口統計學差異

對三項安慰劑對照、6周固定劑量研究中的人群亞組進行的檢查并沒有顯示任何單獨的性别或種族不同導緻了安全性差異的證據；不同年齡人群之間也無差異（參見[老年用藥]）。

錐體外系症狀（EPS）

肌張力障礙-抗精神病類藥物共有的不良反應：在應用本品開始治療的最初幾天，某些較敏感的患者可能出現肌張力障礙，肌群收縮異常延遲等症狀。肌張力障礙的症狀包括：頸部肌肉痙攣，咽部緊迫感，吞咽困難，呼吸困難和/或舌突出。對于第一代抗精神病藥物而言，這些症狀可在服用低劑量藥物時出現，在服用高效價或更高劑量時，這些症狀的發生頻率和嚴重程度會更高。在男性和年輕患者群中，急性肌張力障礙的發生風險會增高。

三項安慰劑對照、6周固定劑量研究的彙總數據提供了有關治療期間EPS的信息。多使用以下方法測量EPS：(1)Simpson-Angus全面評分（較基線的平均改變），對帕金森綜合征進行廣泛的評價；(2)Barnes靜坐不能評定量表，全面的臨床等級評分（較基線的平均改變），用于評價靜坐不能；(3)使用抗膽堿能藥物治療緊急EPS（見表2）；(4)EPS自發報告的報告率(見表3)。在Simpson-Angus量表、自發EPS報告和抗膽堿能藥物使用方面，在9mg和12mg劑量組觀察到劑量相關性增高。在任何EPS測量中，未在安慰劑組和帕利哌酮3mg和6mg劑量組之間觀察到差異。

表2.根據不同評定量表和抗膽堿能藥物使用發生率評價的治療引發的錐體外系症狀（EPS）

a.帕金森綜合征患者百分比為Simpson-Angus全面評分]0.3的患者百分比（全面評分定義為各項評分總和除以項目數）

b.靜坐不能患者百分比為靜坐不能評定量表全面評分≥2的患者百分比

c.接受抗膽堿能藥物治療由治療引發EPS的患者百分比

表3.不同MedDRA首選術語下的治療引發錐體外系症狀（EPS）相關的不良事件

運動障礙組包括：運動障礙、錐體外系症狀、肌肉顫搐、遲發性運動障礙

肌張力障礙組包括：肌張力障礙、肌肉痙攣、眼球旋動、牙關緊閉

運動機能亢進組包括：靜坐不能、運動機能亢進

帕金森綜合征組包括：運動遲慢、齒輪樣強直、流涎、肌張力過強、運動功能減退、肌肉強直、肌肉骨骼僵硬、帕金森綜合征

震顫組包括：震顫

實驗室檢查結果異常

根據三項安慰劑對照、6周固定劑量研究的彙總數據的組間比較結果顯示，常規血清化學、血液學或尿液分析參數中可能出現臨床意義改變的受試者比例在帕利哌酮和安慰劑組之間無臨床意義的差異。類似地，因血液學、尿液分析或血清化學改變退出研究的事件發生率在帕利哌酮和安慰劑組之間無差異，包括空腹血糖、胰島素、C肽、甘油三酯、HDL、LDL和總膽固醇測量較基線的平均改變。不過，本品可能與血清催乳素增高有關（參見[注意事項]）。

體重增加

在三項安慰劑對照、6周固定劑量研究的彙總數據中，比較了體重增加達到≥7%的受試者比例，結果顯示，帕利哌酮3mg和6mg（分别是7%和6%）與安慰劑組（5%）相似，而帕利哌酮9mg和12mg（分别是9%和9%）組則出現較高的體重增加發生率。

臨床試驗期間觀察到的其他發現

一項對成人精神分裂症患者進行的用于評價本品維持療效的長期臨床試驗中也評估了本品的安全性（參見[臨床試驗]）。總的來說，該項研究最初14周開放期所出現不良反應的類型、頻率和嚴重程度與在6周、安慰劑對照、固定劑量研究中觀察到的基本相當。該項研究長期、雙盲階段所報告不良反應的類型、嚴重程度與最初14周開放階段觀察到的相似。

上市後數據

表4包括了本品在上市後使用過程中第一個被确定的不良反應，不良反應的發生頻率按以下标準定義：

很常見≥10%

常見1%～10%

不常見0.1%～1%

罕見0.01%～0.1%

極罕見＜0.01%，包括單獨的報告

表4中的不良反應以自發報告頻率為基礎進行發生頻率統計。

表4.在上市後使用過程中被确定的不良反應，以自發報告頻率為基礎進行發生頻率統計

利培酮使用中報告的不良反應

帕利哌酮是利培酮的主要活性代謝産物。利培酮使用中報告的不良反應請參見利培酮說明書的不良反應部分。

禁忌

已經在接受利培酮和帕利哌酮治療的患者中觀察到了超敏反應，包括過敏反應和血管性水腫。其中本品（帕利哌酮）屬于利培酮的代謝産物，因此禁忌用于已知對帕利哌酮、利培酮或本品中的任何成分過敏的患者中。

注意事項

會增高癡呆相關性精神病老年患者的死亡率

與安慰劑相比，使用非典型性抗精神病藥物治療的癡呆相關性精神病老年患者的死亡危險性會增高。本品未批準用于治療癡呆相關性精神病。

腦血管不良反應，包括中風，癡呆相關性精神病老年患者：

在使用利培酮、阿立哌唑和奧氮平對老年癡呆受試者進行的安慰劑對照試驗中，出現腦血管不良反應（腦血管意外和一過性腦缺血發作）的發生率高于接受安慰劑治療的受試者，包括死亡。研究進行時，本品還沒有上市。本品未批準用于治療癡呆相關性精神病患者。

抗精神病藥惡性綜合征

已有報告指出，使用包括帕利哌酮在内的抗精神病藥物的患者出現過具有死亡可能的綜合征，即抗精神病藥惡性綜合征（NMS）。NMS的臨床表現為高熱、肌肉強直、精神狀态改變以及自主運動不穩的證據（脈搏或血壓不規律、心動過速、出汗和心律失常）。其他體征還可能包括血清肌酸磷酸激酶水平升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解症）和急性腎衰。

出現該綜合征患者的診斷評價較為複雜。診斷時重要的一點是鑒别那些臨床表現同時涉及嚴重醫學疾病（如肺炎、全身感染等）和未經過治療或未充分治療的錐體外系體征和症狀（EPS）的病例。其他在鑒别診斷時需要重點考慮的事項包括：中樞抗膽堿能毒性、心卒中、藥物性發熱和主要的中樞神經系統病理學。

NMS的處理應包括：(1)立即停止使用抗精神病藥物和其他對目前治療不重要的藥物；(2)給予強化對症治療和醫學監測；(3)在特殊治療能夠實施的條件下，對任何合并的嚴重醫學問題進行治療。對于不複雜的NMS，目前還沒有一緻的特異性藥理學治療方案。

如果患者顯示在NMS康複後需要抗精神病藥物治療，可重新引入藥物治療，但需要密切監測，因為已經報告出現NMS複發情況。

QT間期延長

帕利哌酮會引起一定程度的校正QT（QTc）間期延長。帕利哌酮使用時應避免與其他已知會延長QTc的藥物聯合使用，包括1A類（如奎尼丁、普魯卡因胺）或III類（如胺碘酮、索他洛爾）抗心律失常藥、抗精神病藥物（如氯丙嗪、甲硫達嗪）、抗生素（如加替沙星、莫西沙星），或其他類型已知會延長QTc間期的藥物。同時應避免在存在先天性QT間期延長綜合征的患者中以及具有心律失常病史的患者中使用帕利哌酮。

特定情況可能會增加與延長QTc間期藥物使用相關的扭轉型室性心動過速和/或猝死的發生危險，包括：（1）心動過緩；（2）低血鉀或低鎂血症；（3）合并使用其他可延長QTc間期的藥物；（4）存在先天性QT間期延長。

在于成年精神分裂症患者和情感分裂性精神障礙患者中進行的一項雙盲、活性藥物-對照物（單劑莫西沙星400mg）、多中心QT研究中就帕利哌酮對QT間期的作用進行了評價，另在三項于成年精神分裂症患者中進行的安慰劑和活性藥物-對照物6周、固定劑量療效試驗中進行了研究。

在QT研究（n=141）中，8mg劑量的速釋口服帕利哌酮（n=50）在第8天于給藥後1.5小時顯示出較基線平均值增高，QTcLD為12.3ms（90%Cl：8.9；15.6）。8mg速釋帕利哌酮平均的穩态血漿峰濃度較使用推薦的最大12mg劑量時觀察到的暴露量高出兩倍多（在進食标準早餐情況下給藥時，Cmaxss分别是113ng/mL和45ng/mL）。在同一研究中，4mg劑量的速釋口服帕利哌酮的Cmaxss為35ng/mL，增高的QTcLD為6.8ms（90%Cl：3.6；10.1），發生在第2天給藥後1.5小時。研究中，任何時間沒有任何受試者的改變超過60ms或QTcLD超過500ms。

在三項固定劑量的療效研究中，不同時間點的心電圖（ECG）檢查顯示，隻有一位帕利哌酮12mg治療組的受試者在第6天的一個時間點出現了超過60ms的改變（增加了62ms）。在這三項研究中，任何時間均無接受本品的受試者出現QTcLD超過500ms。

遲發性運動障礙

接受抗精神病藥物治療的患者可能會出現表現為不可逆、不自主的運動障礙的綜合征。雖然該綜合征的發病率在老年人中最高，尤其是老年婦女，但仍無法具體預測哪些患者會發生該綜合征。不同的抗精神病藥物誘發遲發性運動障礙的可能是否有所不同仍不清楚。

發生遲發性運動障礙的危險性以及出現不可逆反應的可能性顯示會随着治療時間以及所給予患者抗精神病藥物累積劑量的增加而增高，但該綜合征也可能在以較低劑量、相對較短的治療期後出現，不過不常見。

雖然撤銷抗精神病藥物之後會部分或完全緩解該綜合征，但對于确定的遲發性運動障礙還沒有明确的治療方法。抗精神病藥物治療本身會抑制（或部分抑制）該綜合征的體征和症狀，因此可能掩蓋潛在的過程。但該綜合征長期病程中的症狀性抑制作用還不清楚。

基于上述考慮，應以一種最可能将遲發性運動障礙發生率降至最低的方式處方使用本品。對于那些已知存在會對抗精神病藥物産生反應的慢性疾病的患者而言，通常應保守使用長期抗精神病藥物治療。對于确實需要長期治療的患者，應尋找能夠産生滿意臨床反應的最小劑量和最短治療時間。應定期重新評價是否需要繼續治療。

如果接受本品治療的患者出現遲發性運動障礙的體征和症狀，則應考慮停止使用藥物。不過，某些患者雖然出現綜合征也可能仍需要繼續接受本品治療。

高血糖和糖尿病

在使用所有非典型抗精神病藥物治療的患者中，已經報告某些特殊病例以及與酮症酸中毒或高滲性昏迷或死亡相關的病例中出現高血糖。多數情況下，這些病例見于上市後臨床使用以及流行病學研究中，臨床試驗中較少見，在接受本品治療的試驗受試者中，很少報告出現高血糖或糖尿病。而且，根據糖尿病在精神分裂症患者中發生危險增加的可能性以及糖尿病在普通人群中發生率的增加來評價非典型抗精神病藥物使用和血糖異常之間的關系比較複雜。

基于這些因素，目前還未能全面地了解非典型抗精神病藥物使用和高血糖相關性不良事件之間的關系。不過，流行病學研究提示，接受非典型抗精神病藥物治療的患者發生治療期間高血糖相關不良事件的危險性增高。由于這些研究進行時本品還沒有上市，因此還不清楚本品是否與危險性增高相關。

糖尿病确診患者在開始非典型抗精神病藥物治療時應給予定期監測，防止血糖控制惡化。對于存在糖尿病危險因素的患者（如肥胖、糖尿病家族史），在開始非典型抗精神病藥物治療時應在治療開始時檢測空腹血糖，并在治療期間定期檢測。任何接受非典型抗精神病藥物治療的患者都應監測是否出現高血糖的症狀，包括煩渴、多飲、多尿、多食和無力。對于在使用非典型抗精神病藥物治療期間出現高血糖症狀的患者，應檢測空腹血糖。某些情況下，停止使用非典型抗精神病藥物會緩解高血糖，但是，某些患者停止使用可疑藥物後可能仍然需要繼續抗糖尿病治療。

高催乳素血症

與其他多巴胺D受體拮抗類藥物類似，帕利哌酮會增高催乳素水平，而且增高會在長期給藥過程中持續存在。帕利哌酮具有與利培酮（該藥較其他抗精神病藥物具有較高的催乳素增高作用）類似的催乳素增高作用。

無論病因如何，高催乳素症均可能抑制下丘腦GnRH，從而導緻垂體促性腺激素分泌減少。因此也可能會随之抑制生殖功能，緻使女性和男性患者的性腺類固醇合成功能受損。在接受可緻催乳素增高類化合物治療的患者中已經報告出現乳溢、閉經、男子女性乳房發育和性無能。與性腺發育不全相關的長期高催乳素血症可能導緻女性和男性骨密度下降。

組織培養試驗顯示，大約1/3的人乳腺癌在體外具有催乳素依賴性，因此，在對先前檢測到乳腺癌的患者開具該類藥物的處方時，這是一個具有潛在意義的考慮因素。在于小鼠和大鼠中進行的利培酮緻癌性研究中，觀察到腦下垂體、乳腺和胰島細胞性腫瘤（乳腺癌、腦下垂體和胰腺腺瘤）的發生率增高。到目前為止進行的臨床研究和流行病學研究均未顯示長期使用該類藥物與人類腫瘤發生之間具有關聯，但數據仍非常有限，無法得出确定結論。

胃腸道梗阻的可能性

因為本品的片劑在胃腸道不會變形，因此本品通常不能用于先前存在嚴重胃腸道狹窄的患者（病理性或醫源性，如食管蠕動紊亂、小腸炎性疾病、粘連或運送時間縮短導緻的"短腸"綜合征、既往腹膜炎病史、囊性纖維化、慢性小腸假性梗阻或Meckel憩室）。但罕有報道消化道狹窄患者服用不變形的緩釋制劑出現梗阻症狀。因為采用了緩釋設計劑型，本品隻能用于能夠吞咽整片藥物的患者（參見［用法用量］）。

預期運送時間縮短，如腹瀉時觀察到的，會降低生物利用度，而運送時間延長，如胃腸道神經病變、糖尿病性胃輕癱或其他原因時觀察到的，預期會增高生物利用度。而當運送時間改變出現在上消化道時，更可能發生生物利用度改變。

體位性低血壓和昏厥

在某些患者中，帕利哌酮會通過其α阻斷作用誘導産生體位性低血壓和昏厥。在對三項安慰劑對照、6周固定劑量試驗結果彙總後發現，接受帕利哌酮（3mg,6mg,9mg,12mg）治療的患者報告昏厥的發生率為0.8%(7/850)，相比之下，接受安慰劑的患者為0.3%(1/355)。在已知存在心血管疾病（如心力衰竭、心肌梗死或缺血病史、傳導異常）或腦血管疾病以及易出現低血壓（如脫水、血容量減少和接受抗高血壓藥物治療）的患者中慎用本品。在易發低血壓的患者中應考慮監測體位性生命體征。

可能的認知和運動功能障礙

接受本品治療的受試者中報告出現了嗜睡和鎮靜反應（參見［不良反應］）。包括本品在内的抗精神病藥物有可能影響患者判斷、思考或運動技能。在進行一些需要心理狀态改變的活動時，如操作危險的機器或騎電動車時，除非合理地确定帕利哌酮治療不會産生不良影響，否則患者都應小心。

癫痫

在上市前臨床試驗中（三項安慰劑對照、6周固定劑量研究和1項于老年精神分裂症受試者中進行的研究），接受帕利哌酮（3mg,6mg,9mg,12mg）治療的受試者中，0.22%的受試者出現癫痫，接受安慰劑治療受試者的發生率為0.25%。與其他抗精神病藥物類似，存在癫痫病史或其他可能降低癫痫阈值病症的患者中應小心使用本品。在年齡為65歲或更老患者中，降低癫痫阈值的病症可能更為常見。

吞咽困難

食道運動功能障礙和吸入可能與抗精神病藥物的使用有關。其中吸入性肺炎是晚期Alzheimer癡呆患者發病和死亡的一個常見原因。存在發生吸入性肺炎危險的患者中應慎用本品和其他抗精神病藥物。

自殺

企圖自殺的可能性在精神性疾病患者中本身既存在，在藥物治療期間，應對高危患者給予密切監測。本品處方用量應書寫最小的片劑數量，達到良好的患者管理，減少藥物過量發生危險。

陰莖異常勃起

具有α腎上腺素受體阻斷效應的藥物據報道有可能誘發陰莖異常勃起。在本品的上市後監測中報告了陰莖異常勃起（參見[不良反應]）。

血栓性血小闆減少性紫癜（TTP）

在使用帕利哌酮進行臨床研究期間未觀察到出現TTP病例。雖然已經報告與利培酮給藥相關的TTP病例，但與利培酮治療的關系仍不清楚。

體溫調節

抗精神病藥可破壞身體降低中心體溫的能力。如果患者處于導緻中心體溫升高的情況下，如高強度鍛煉、暴露于極度高熱條件下、合并使用抗膽堿藥，或脫水時，建議在處方使用本品時要适當注意。

止吐作用

在帕利哌酮臨床前研究中觀察到其具有止吐作用。這一作用如果在人體出現，應注意可能會掩蓋一些藥物過量或例如腸梗塞、Reye綜合征、腦腫瘤而導緻的症狀和體征。

伴随疾病患者中的使用

本品在具有某些伴随疾病的患者中使用的臨床經驗仍很有限（參見［藥理毒理］）。

已經報告帕金森病或存在路易氏小體性癡呆患者對抗精神病藥物的敏感性增高。敏感性增高的具體表現包括：混亂、遲鈍、體位不穩伴随頻繁跌倒、錐體外系症狀，臨床特征與抗精神病藥惡性綜合征一緻。

在新近具有心肌梗死或不穩定型心髒病病史的患者中還沒有對本品進行評價，或以任何可評價的方式使用。确診存在該類疾病的患者被排除在上市前臨床試驗中。由于使用本品具有發生體位性低血壓的危險，因此在已知存在心血管疾病的患者中應小心使用（參見［注意事項］）。

實驗室檢查

無推薦的特異性實驗室檢查。

管制藥品

本品不屬于管制藥品。

藥物濫用

還沒有在動物或人中對帕利哌酮的濫用可能進行系統的研究，也無法确切地預測一旦上市，中樞神經系統作用性藥物被誤用、轉化和/或濫用的程度。因此，對于具有藥物濫用病史的患者應認真評估，對于對本品存在誤用或濫用體征（如出現耐受、劑量增高、覓藥行為）的患者應給予密切觀察。

藥物依賴

還沒有在動物或人中對帕利哌酮的耐受或生理依賴性的潛能進行系統的研究。

腎損害患者

必須根據患者腎功能情況進行個體化的劑量調整（參見［用法用量］）。

肝損害患者

輕中度肝損害患者不推薦進行劑量調整。未在嚴重肝損害患者中對本品進行研究。

請置于兒童不易拿到處。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠

還未在妊娠婦女中對本品進行充分及良好對照的研究。隻在潛在的益處大于可能對胎兒的危險的情況下，方可在妊娠期間使用本品。

已經報告，在妊娠的最後3個月使用第一代抗精神病藥物，新生兒可能發生錐體外系症狀，這些症狀通常具有自限性。但還不清楚在接近妊娠結束時服用帕利哌酮是否會導緻類似的新生兒體征和症狀。

分娩

本品對人分娩的作用尚不明确。

哺乳期母親

帕利哌酮為9-羟利培酮，是利培酮的活性代謝産物。在動物研究中，利培酮和9-羟利培酮可經乳汁分泌。利培酮和9-羟利培酮也可經人乳汁分泌。因此，在将本品給予哺乳期女性時，應小心用藥。用藥時，應權衡母乳喂養的已知益處和嬰兒暴露于帕利哌酮的未知危險。

兒童用藥

本品在年齡[18歲患者中的安全性和有效性尚不明确。

老年用藥

在114位老年精神分裂症受試者（年齡≥65歲，其中21位患者的年齡≥75歲）進行的6周安慰劑對照研究中，對本品的安全性、耐受性和療效進行了評價。研究中，受試者接受了劑量靈活的帕利哌酮（3mg-12mg，一日一次）。此外，少數≥65歲的受試者參加的6周安慰劑對照研究中，成年精神分裂症受試者接受了固定劑量的帕利哌酮（3mg-15mg，一日一次）。

總的來說，在所有參加本品臨床研究的受試者中（n=1796），包括接受了帕利哌酮或安慰劑的受試者，其中125人（7.0%）年齡≥65歲，22人（1.2%）年齡≥75歲。在這些受試者和年輕受試者間，從總體上未觀察到安全性或有效性存在差異，而且在老年和青年患者中，其他報告的臨床經驗也未顯示确定的藥物反應差異，但無法排除某些老年患者具有較高的藥物敏感性。

已知該藥物主要通過腎髒排洩，因此，中重度腎損害患者會出現清除率下降（參見［藥代動力學］），該類患者應減少藥物劑量。由于老年患者更易出現腎功能下降，因此在劑量選擇上應加倍小心，有時可能需要監測腎功能（參見［用法用量］）。

藥物相互作用

本品對其他藥物的影響

考慮到帕利哌酮主要的中樞神經系統作用（參見［不良反應］），本品應小心與其他中樞作用性藥物和酒精聯合使用。帕利哌酮會拮抗左旋多巴和其他多巴胺激動劑的作用。

由于這些潛在的作用會誘導産生體位性低血壓，因此在本品與其他具有該作用的治療藥物一同使用時可能會出現累積效應（參見［注意事項］）。

帕利哌酮預期不會對通過細胞色素CYP450同功酶代謝藥物的藥代動力學産生具有臨床意義的相互作用。在人肝微粒體進行的體外研究顯示，帕利哌酮不會明顯抑制經過細胞色素CYP450同功酶包括CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8/9/10，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4和CYP3A5等亞型代謝藥物的代謝。因此帕利哌酮預期不會以具有臨床意義的方式抑制通過這些途徑代謝之藥物的清除。帕利哌酮預期也不會産生酶誘導作用。

在治療濃度下，帕利哌酮不會抑制P-糖蛋白，故預期不會以具有臨床意義的方式抑制P-糖蛋白介導的其他藥物的轉運。

其他藥物對本品的影響

帕利哌酮不是CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9和CYP2C19的底物，提示不可能與這些酶的誘導劑或抑制劑産生相互作用。體外研究顯示，CYP2D6和CYP3A4參與帕利哌酮的代謝很少，體内研究也未顯示在這些酶的作用下代謝水平會降低，在總機體清除中隻占很少的一部分。

帕利哌酮在CYP2D6的作用下隻進行有限的代謝（參見［藥代動力學］）。在于健康受試者進行的相互作用研究中，在給予單劑3mg帕利哌酮的同時給予20mg/天的帕羅西汀（強效CYP2D6抑制劑），結果顯示，在CYP2D6強代謝者中，帕利哌酮暴露量平均增高16%（90%Cl：4，30）。沒有對較高劑量的帕羅西汀進行研究，臨床相關性還不清楚。

藥物過量

人體經驗

帕利哌酮藥物過量的經驗比較有限，在上市前試驗中報告的少數藥物過量病例中，估計最高攝入量是405mg。觀察到體征和症狀包括錐體外系症狀和步态不穩。其他可能出現的體征和症狀包括：帕利哌酮已知藥理學作用擴大所緻體征和症狀，即困倦和鎮靜、心動過速和低血壓以及QT間期延長。

帕利哌酮是利培酮主要的活性代謝産物。利培酮使用中報告的藥物過量經驗請參見利培酮說明書的藥物過量部分。

藥物過量控制

目前還無特異性的帕利哌酮解毒藥，因此，一旦出現藥物過量，應給予适當的支持治療，并進行密切的醫學監護，直到患者康複。在評價治療需要及患者康複情況時，應考慮藥物緩釋的特性，同時考慮是否涉及多種藥物使用。

出現急性藥物過量時，應建立并維持氣道通暢，确保有足夠的氧氣供應和通氣。應考慮洗胃（如果患者意識喪失，應在插管後進行）以及與緩瀉藥一同給予活性炭吸附劑。

藥物過量可能會導緻頭頸部遲鈍、癫痫或張力障礙，産生吸入危險，誘導嘔吐。

應立即開始給予心血管監護，包括持續的心電圖監測，防止可能出現的心律失常。如果給予了抗心律失常藥物治療，理論上，急性帕利哌酮藥物過量的患者服用吡二丙胺、普魯卡因胺和奎尼丁會出現累積性QT間期延長的危險。類似的，溴苄胺的α受體阻斷特性也可能會使帕利哌酮出現累積效應，導緻有問題的低血壓。

應通過适當的措施治療低血壓及循環衰竭，如靜脈輸液和/或拟交感神經藥（不應使用腎上腺素和多巴胺，否則該類藥物的β受體激動作用可能加重帕利哌酮所誘導α阻斷作用産生的低血壓）。如果出現嚴重的錐體外系症狀，應給予抗膽堿藥。

臨床試驗

在符合DSM-IV标準的非老年精神分裂症患者（成年，平均年齡37歲）中進行的三項安慰劑對照（奧氮平）、6周固定劑量試驗中确立了本品（3mg-15mg，一日一次）的短期療效。研究進行地包括北美、東歐、西歐和亞洲。三項研究中研究的劑量包括3mg/天，6mg/天，9mg/天，12mg/天和15mg/天。于早上服藥，不考慮是否進食。

采用陽性和陰性症狀量表（PANSS）評價其療效，其中PANSS是由五個要素組成的确證多項量表，可用于評價陽性症狀、陰性症狀、思維分裂、不受控制的敵意/激動和焦慮/抑郁。同時也可使用個人和社會功能（PSP）量表評價療效。PSP是經過驗證的臨床測定量表，測量個人和社會功能，主要為社會上有用的活動，包括工作和學習，個人和社會關系、自我照顧能力，幹擾和攻擊性行為。

在所有3項研究中（n=1665），所有劑量組中本品在PANSS評分方面均優異于安慰劑。所有劑量組的平均作用幾乎近似，但在所有研究中，較高劑量在數字上較優異。在這些試驗中，本品在PSP方面也優于安慰劑。

人群亞組研究并未顯示任何性别、年齡（少數患者超過65歲）或地域會導緻反應性差異的證據，也無充分的數據探讨不同種族之間療效的差異。

在長期試驗中，選擇符合DSM-IV标準、産生臨床反應（定義為PANSS評分≤70或預定PANSS次級量表評分≤4，并且在8周試用期的後2周接受了穩定劑量的帕利哌酮）的成人門診精神分裂症患者進入這一6周、開放标記的帕利哌酮維持期治療（劑量範圍3-15mg，每日1次），經過穩定期治療後，将患者以雙盲形式随機分配或者繼續按照達到的穩定劑量接受帕利哌酮治療，或者接受安慰劑治療，直至出現精神分裂症狀複發。

複發預定為PANSS評分（或預定的PANSS次級量表評分）顯着增高、患者入院、臨床意義的自殺或殺人想法、或故意自我傷害或傷害他人。對數據進行的中期分析顯示，接受帕利哌酮治療的患者的複發時間較安慰劑組顯着延長，該試驗因已經顯示出維持治療的療效的原因而被提前結束。

藥理毒理

藥理作用

帕利哌酮是利培酮的主要代謝産物。與其他抗精神分裂症藥物一樣，帕利哌酮的作用機制尚不清楚，但目前認為是通過對中樞多巴胺2(D)受體和5-羟色胺2(5HT)受體拮抗的聯合作用介導的。帕利哌酮也是α1和α2腎上腺素能受體以及H1組胺受體的拮抗劑，這可能是該藥物某些其他作用的原因。帕利哌酮與膽堿能毒蕈堿受體或β1-和β2-腎上腺素受體無親和力。在體外，(+)-和(-)-帕利哌酮對映體的藥理學作用是相似的。

毒理研究

遺傳毒性：

帕利哌酮Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性：

在一項生育力試驗中，經口給予帕利哌酮，劑量高達2.5mg/kg/天時，雌性大鼠妊娠率未見影響。但是，在該劑量下，着床前與着床後丢失率增加，活胎數輕微降低，也可見輕微的母體毒性。在劑量為0.63mg/kg時這些指标未受影響，該劑量按mg/m2推算，相當于人體最大推薦劑量的一半。

雄性大鼠經口給予帕利哌酮，劑量高達2.5mg/kg/天時生育力未受影響，但未進行精子計數和精子活力研究。利哌酮在犬和人體中會廣泛轉化為帕利哌酮。在Beagle犬長期毒性試驗中，所有測試劑量（0.31-5.0mg/kg）下均可見血清睾酮減少、精子活力及濃度下降。停藥兩個月後，血清睾酮和精子相關指标部分恢複，但仍處于降低水平。

妊娠大鼠和家兔于主要器官形成期經口給藥帕利哌酮，最高測試劑量（大鼠10mg/kg/天，家兔5mg/kg/天，按mg/m[sup]2[/sup]推算，相當于人體最大推薦量的8倍）下未見胎仔畸形發生率增加。

利培酮在大鼠和人體中會廣泛轉化為帕利哌酮。大鼠利培酮生殖毒性試驗中，在給藥劑量按mg/m[sup]2[/sup]推算低于人體最大推薦劑量時，可見幼仔死亡率增加（參見利培酮說明書）。

緻癌性：

尚未進行帕利哌酮緻癌性研究。

在Swissalbino小鼠和Wistar大鼠中進行了利培酮緻癌性研究，該藥物在大鼠、小鼠和人體中會廣泛轉化為帕利哌酮。摻食法給予利培酮，日劑量為0.63、2.5、10mg/kg，小鼠連續18個月，大鼠連續25個月。結果顯示，動物腦垂體腺瘤、内分泌胰腺瘤和乳腺癌發生率顯着升高。按mg/m[sup]2[/sup]推算，對這些腫瘤的無影響劑量，小于或等于利培酮的人最大推薦劑量（參見利培酮說明書）。在其他抗精神病藥的齧齒類動物長期給藥試驗中也發現乳腺、腦垂體、胰腺腫瘤的發生率增加，認為是多巴胺D受體長期拮抗和催乳素水平升高所緻。在齧齒類動物中觀察到的這些結果與人類的相關性尚未明确。

藥代動力學

藥物代謝動力學

單劑量服用本品後，血漿中帕利哌酮濃度穩定升高，大約在服藥後24小時到達峰濃度（Cmax）。在推薦的臨床劑量範圍内(3-12mg)，給藥後的帕利哌酮藥物代謝動力學與劑量成比例。帕利哌酮的終末半衰期大約是23小時。

給予本品後，多數受試者大約在4-5天内達穩态濃度。在9mg的帕利哌酮劑量下，平均穩态峰：谷比率是1.7，範圍在1.2-3.1之間。

與利培酮速釋劑相比，本品的釋放特點使得其波動度極小。一項研究比較了精神分裂症患者服用帕利哌酮12mg，每日1次（作為緩釋片給藥）和利培酮速釋片4mg的穩态藥代動力學，結果帕利哌酮緩釋劑的波動指數為38%，而利培酮速釋劑為125%（見圖1）。

圖1.12mg帕利哌酮按2mg緩釋片6片/次，每日1次連續服用6天的穩态濃度特征（以帕利哌酮濃度表示）與利培酮速釋制劑第一天2mg，第2-6天4mg/天的穩态濃度（以帕利哌酮+利培酮表示）比較

服用本品後，帕利哌酮的(+)和(-)對映異構體會相互轉化，穩态時兩者AUC的(+)到(-)比例大約為1.6。

吸收和分布

服用本品後帕利哌酮口服絕對生物利用度是28%。

給予伴高脂/高熱膳食、健康能走動受試者12mg的帕利哌酮緩釋片後，帕利哌酮平均Cmax和AUC較禁食狀态分别升高60%和54%。另在不考慮用餐時間的情況下，對受試者進行了确立本品安全性和療效的臨床試驗。盡管服用本品可不考慮進食情況，但服用本品時進食可能會增加帕利哌酮暴露量（參見［用法用量］）。

根據人群分析，帕利哌酮的表觀分布容積是487L。外消旋帕利哌酮的血漿蛋白結合率是74%。

代謝和清除

盡管體外研究提示，CYP2D6和CYP3A4參與了帕利哌酮的代謝，體内結果提示這些同功酶在帕利哌酮的總體清除中隻起了有限的作用（參見[藥物相互作用]）。

5位健康自願者口服單劑1mg[sup]14[/sup]C标記的帕利培酮速釋制劑一周後，給藥量的59%（範圍：51-67%）以原形從尿中排洩，32%（26-41%）的劑量作為代謝産物被回收，6-12%的劑量沒有被回收。尿中大約有80%的放射活性物質，糞便中大約11%。已經在體内研究中證實有4種代謝途徑，沒有一種超過給藥量的10%：脫烴基作用、羟化作用、脫氫作用和苯并異惡唑裂解。

人群藥物代謝動力學分析發現帕利哌酮在CYP2D6底物強代謝者和弱代謝者之間無暴露量或清除率差異。

特殊人群

腎損害患者

中度和重度腎損害的患者應當減少本品的劑量（參見［用法用量］）。在不同程度腎功能損害的受試者中研究了帕利哌酮3mg緩釋片的分布。結果顯示，肌酐清除率的下降伴随着帕利哌酮清除的降低。輕度腎功能損害受試者（CrCl=50mL/min至[80mL/min）帕利哌酮總清除率下降32%，中度損害受試者(CrCl=30mL/min至[50mL/min)為64%，重度損害受試者(CrCl=10mL/min至[30mL/min)為71%，與健康受試者相比，對應的平均暴露量分别增加（AUC）1.5倍，2.6倍和4.8倍。

輕、中、重度腎損害患者的平均終末清除半衰期分别為24小時，40小時和51小時，相比之下，正常腎功能受試者的半衰期為23小時（CrCl≥80mL/min）。

肝損害患者

在于中度肝損害（Child-Pugh分類B）受試者中進行的一項研究顯示，帕利哌酮的血漿濃度近似于健康受試者，但總的帕利哌酮暴露量降低，因為蛋白結合率下降。因此，輕中度肝損害患者不需要進行劑量調整。還沒有在重度肝損害患者對本品進行研究。

老年人

不推薦僅根據年齡調整劑量。但是，由于肌酐清除率會随着年齡的增長而降低，所有老年人可能有必要調整劑量（參見上文的腎損害患者以及［用法用量］）。

種族

不推薦根據種族調整劑量。在日本和白種人中進行的藥物代謝動力學研究并未觀察到藥物代謝動力學差異。

性别

不推薦根據性别調整劑量。在男性和女性中進行的藥物代謝動力學研究并未觀察到藥物代謝動力學差異。

吸煙

不推薦根據吸煙狀态調整劑量。根據利用人肝酶進行的體外研究數據，帕利哌酮不屬于CYP1A2的底物，因此吸煙不應該會對帕利哌酮的藥物代謝動力學産生影響。