概述
一分子氨基酸的α－羧基和一分子氨基酸的α－氨基脫水縮合形成的酰胺鍵，即-CO-NH-。氨基酸借肽鍵聯結成多肽鍊。 肽鍵是蛋白質分子中的主要共價鍵，性質比較穩定。它雖是單鍵，但具有部分雙鍵的性質，難以自由旋轉而有一定的剛性，因此形成肽鍵平面（圖2－3），則包括連接肽鍵兩端的C═O、Ｎ－Ｈ和2個Cα共6個原子的空間位置處在一個相對接近的平面上，而相鄰2個氨基酸的側鍊R又形成反式構型，從而形成肽鍵與肽鍊複雜的空間結構。一條多肽鍊的一端含有一個遊離的氨基,另一端含有一個遊離的羧基.所以,一般肽鍊中形成的肽鍵數比氨基酸分子數少一個。
氨基酸通過肽鍵連接形成的産物稱為肽（peptide）（右圖）。最簡單的肽是由二個氨基酸殘基形成的肽，稱為二肽。由于肽中的氨基酸已經不是遊離的氨基酸了，所以稱為氨基酸殘基。一條多肽鍊的一端含有一個遊離的氨基,另一端含有一個遊離的羧基。所以，一般肽鍊中形成的肽鍵數比氨基酸分子數少一個。每兩個分子的氨基酸脫水縮合反應成一個肽鍵失去一個水分子，肽鍵數等于失去的水分子數等于氨基酸數減形成的肽鍊數。
由三個殘基形成的肽稱為三肽，依此類推，下圖給出了一個五肽結構式。每形成一個肽鍵将丢失一分子水。肽鍊中的氨基酸的a-氨基和a-羧基都用于形成肽鍵，所以一個肽鍊隻有一個遊離的a-氨基（常稱為肽鍊N端）和一個遊離的a-羧基（常稱為肽鍊C端），共價修飾的末端和環形的肽鍊除外。高分子量的多肽一般都稱為蛋白質。
從多肽的結構可以看出，多肽的大多數離子電荷都是由它的組成氨基酸殘基的側鍊貢獻的。所以一個多肽和蛋白質的離子特性和它的溶解性都取決于它的氨基酸組成。此外就象我們将在下面看到的那樣，氨基酸殘基側鍊之間的相互作用對于穩定一個蛋白質分子的三維結構有重要貢獻。有些肽比較大，例如胰島素就是含有51個氨基酸殘基的多肽，具有重要的生物學活性。但有些肽雖然比較小，也具有重要的生理功能。多肽和蛋白質類藥物指用于預防、治療和診斷的多肽和蛋白質類物質生物藥物。多肽是a-氨基酸以肽鍊連接在一起而形成的化合物，它也是蛋白質水解的中間産物。N條多肽鍊按一定的空間結構纏繞糾結就構成了蛋白質。大分子蛋白質水解會生成多肽。此類藥品為生化制劑，對于儲存運輸環境要求相對嚴格。
例如加壓素（9肽）和催産素（9肽）。一些神經多肽的類似物，如内啡肽，就是一種天然的止痛藥。還有一些非常簡單的肽也常用作食物的調味劑。如甜味劑Aspartame就是天冬氨酰苯丙氨酸的甲基酯。它的甜度是蔗糖的200倍，所以廣泛用于食品飲料中。
主要功能
傳統的多肽類藥物主要是多肽類激素，近年來對多肽類藥物的開發已經發展到疾病防治的各個領域，特别是在以下各領域發展較快。
1、抗腫瘤多肽腫瘤的發生是多種因素作用的結果，但最終都要涉及癌基因的表達調控。現在已發現很多與腫瘤相關的基因以及對腫瘤産生作用的調控因子，篩選與這些基因及與調控因子特異結合的多肽，已成為尋找抗癌藥物的新熱點。如生長抑素已用于治療消化系統内分泌腫瘤；美國學者發現了一個能在體内顯著抑制腺癌的六肽；瑞士科學家發現一個能誘導腫瘤細胞凋亡的八肽。
2、抗病毒多肽病毒通過與宿主細胞上的特異受體結合吸附細胞，依賴其自身的特異蛋白酶進行蛋白加工及核酸複制。因此可從肽庫内篩選與宿主細胞受體結合的多肽，或能與病毒蛋白酶等活性位點結合的多肽，用于抗病毒的治療。加拿大、意大利等國家已從肽庫内篩選到很多具有抗病毒性的小肽，有些小肽已進入臨床試驗階段。2004年6月中國科學院微生物研究所傳出消息，該所承擔的中科院知識創新工程重要方向項目“SARS冠狀病毒細胞融合機制和融合抑制物研究"，由中科院微生物研究所和武漢大學生命科學院現代病毒學研究中心合作取得重大進展。實驗證明，所設計的HR2多肽能夠高效抑制SARS病毒對培養細胞的感染，有效抑制濃度在幾個納摩爾(nmole)濃度水平，合成和表達的HR1多肽的病毒感染抑制實驗以及HR1與HR2的體外結合實驗也取得了重要進展，所研制的阻止SARS病毒融合的多肽藥物可以預防病毒的感染，對于已感染病毒的患者，則可阻止病毒在體内的進一步擴展。該多肽藥物具有預防和治療雙重功能。第四軍醫大學細胞工程研究中心的科研人員已合成出能有效阻止和抑制SARS病毒侵入細胞的9個多肽。
3、多肽疫苗多肽疫苗與核酸疫苗是疫苗研究領域内較受重視的研究方面之一，目前世界上對病毒多肽疫苗進行了大量的研究和開發。如1999年美國NIH公布了兩種HIV-I病毒多肽疫苗對人體進行的臨床試驗結果；國外學者從丙肝病毒(HCV)外膜蛋白E2内篩選出一種多肽，它可刺激機體産生保護性抗體；美國正在開發瘧疾多價抗原多肽疫苗；宮頸癌人乳頭瘤病毒多肽疫苗已進入II期臨床試驗。中國在多種多肽疫苗研究方面也已做了大量的工作。
4、細胞因子模拟肽利用已知細胞因子的受體從肽庫内篩選細胞因子模拟肽，近年成為國内外研究的熱點。國外已篩選到了人促紅細胞生成素、人促血小闆生成素、人生長激素、人神經生長因子及白介素-1等多種生長因子的模拟肽，這些模拟肽的氨基酸序列與其相應的細胞因子的氨基酸序列不同，但具有細胞因子的活性，并且具有相對分子質量小等優點。目前這些細胞因子模拟肽正處于臨床前或臨床研究階段。
5、抗菌活性肽當昆蟲受到外界環境刺激時會産生大量具有抗菌活性的陽離子多肽，已從中篩選出百餘種抗菌肽。體内外實驗證實,很多抗菌肽不僅有很強的抗菌、殺菌能力，而且還能殺死腫瘤細胞。
6、用于心血管疾病的多肽很多植物中含有具有降血壓、調血脂、溶血栓等作用的物質，這些物質不僅可用作藥物，亦可用作保健食品。現已發現其中很多有效成分是小分子肽，因此從植物中發現新的活性肽并進行研究和開發已成為多肽類藥物研究的熱點途徑。
7、診斷用多肽多肽在診斷試劑中最主要的用途是用作抗原，檢測相應病原生物的抗體。多肽抗原的特點是比天然微生物或寄生蟲蛋白抗原的特異性強，且易于制備。現在用多肽抗原裝配的抗體檢測試劑包括：甲、乙、丙、庚型肝病病毒、艾滋病病毒、人巨細胞病毒、單純疱疹病毒、風疹病毒、梅毒螺旋體、囊蟲、錐蟲、萊姆病及類風濕等檢測試劑。使用的多肽抗原大部分是從相應緻病體的天然蛋白質内分析篩選獲得，有些是從肽庫内篩選獲得的全新肽。
醫學應用
随着藥學、醫學、醫學免疫學以及分子生物學理論及技術的不斷發展，人們對多肽類物質的生物活性有了更深刻的認識，對該類物質的研究也涉及到很多新的領域。我國在多肽類藥物的研究和開發方面也呈現出前所未有的繁榮，新的藥物不斷開發、被批準生産。中國藥典2000年版二部、國家食品藥品監督管理局2002年國家标準、近幾年已獲生産批準文号以及近年批準進行臨床試驗的多肽類藥物。我國多肽類藥物創新性不夠，很多種新藥是以改變劑型和給藥途徑的方式出現，與國外相比仍有差距。
1、多肽類保健品的研究與生産概況
中國的多肽類保健品市場日趨繁榮。有多個企業将一些來源于動植物的小分子活性肽開發為保健品。這些保健品具有很好的生物活性和較高的吸收率，在國内市場上逐漸占據了一席之地。例如，中國第一個實現多肽産業化的企業——武漢九生堂生物工程有限公司近年來在多肽類保健品的研究和開發上投入較多，先後有“三九蛋白肽”口服液、“三九牌大豆多肽”口服液、“谷胱甘肽”口服液、“苦瓜多肽”口服液等産品投入市場。采用酶法以不同的動物、植物、藻類等來源的蛋白質為原料，先後生産出100多種肽類産品。預計在今後幾年内，這類産品将成為多肽類産業的主要産品。
2、中國多肽類藥物生産企業概況
據不完整的統計，全國目前從事生化與生物技術藥物生産的制藥企業有400多家，其中約80%的企業均生産不同類型和不同規模的多肽類藥物，這些企業主要分布在一些經濟發達的省和市，如北京、上海、廣東、吉林、浙江、江蘇、山東等。在這些廠家中，約80%采用現代生物技術進行生産，有的還采用提取分離法、酶解法以及固相合成等方法進行生産。其中上海科肽引入國際最新技術，每年為國内客戶提供上千條多肽合成，國内有些企業與國外相關企業合作，正在建立規模化的多肽類藥物生産基地
發展前景
開發新的多肽類藥物資源
目前中國獲取活性多肽仍然是以人和動物來源為主，然而多肽類物質廣泛存在于各種生物體内，對其來源有待進一步拓寬。新的多肽類藥物資源的尋找可從以下幾方面考慮。
1、動物髒器等的進一步綜合利用在動物的髒器、組織内含有難以計數的不同類别的活性肽類物質，每種物質都具有特定的生理功能或活性。因此，已用于提制某種肽類藥物的原料，仍有進一步研究開發的價值。如提制胸腺素或胸腺肽的胸腺組織，還可從中提取淋巴細胞抑素等物質。對一些以前開發較少的髒器也可以進行新的開發，以發現新的多肽類來源。另外，還可利用不同生物同一類型組織獲得同種生物活性多肽，也可以擴大原料來源。
2、植物資源的充分利用由植物來源的活性多肽已引起人們的關注。中國已經從植物中通過酶解、分離、純化獲得了很多活性肽并開發為新藥和保健品，如從某些蔬菜、豆類、薯類、谷物等中制備了多種有發展潛力的活性肽。從傳統中藥材中制備活性肽也将是肽類藥物研究開發的方向。
3、昆蟲多肽的開發昆蟲是世界上最大的生物種群，除海洋之外，幾乎所有的生态環境都有昆蟲存在。研究發現，當昆蟲受到外來病菌的侵襲時，體内會産生大量的抗菌肽，這些抗菌肽可以迅速殺滅病菌。在昆蟲中已發現大量的抗細菌肽、抗真菌肽以及既抗細菌又抗真菌的抗菌肽。這些抗菌肽對病毒、原蟲及癌細胞也有作用，并且對高等動物的正常細胞無毒害作用。
4、海洋生物資源的利用海洋是一個蘊藏着許多生物活性物質的寶庫。地球上的生物資源有約80%存在于海洋，其中約有50萬種動物，13000餘種植物，因此開發海洋多肽類藥物大有可為。
5、微生物資源的利用微生物種類難以計數，不同種類的微生物代謝各異，因此微生物是産生生物活性物質的源泉，包括活性肽，如在臨床上廣泛使用的免疫抑制劑環孢素就是微生物産生的多肽。微生物是取之不盡的多肽源泉，特别是氨基酸殘基經過修飾的多肽。
利用現代生物技術進行多肽類藥物的生産和改進
通過10多年的跟蹤研究與創仿相結合的開發階段，中國的生物技術藥物研究已開始步入自主創新時期，尤其是利用現代生物技術生産多肽類藥物将成為我國今後多肽類藥物生産和改進的主要途徑，具體有以下幾個方面。
1、新型活性肽突變體的研究為了改變天然活性肽的某些性質，通過基因定位突變的手段對其結構進行改造，已經獲得的突變體有人降鈣素突變體、重組水蛭素突變體等。通過定位突變可以達到增強藥物的穩定性與生物活性，降低不良反應等目的。
2、融合蛋白的研究研究制備的融合多肽有：水蛭素12肽/尿激酶融合蛋白，具有溶栓和抗栓的雙重功能；穿膜肽HIV-Tat49-57/CTL表位融合多肽疫苗，穿膜肽HIV-Tat49-57可将人黑色素瘤分化抗原MART-1的HLA-A2限制性CTL表位多肽攜帶進入活細胞；作用于HIV包膜蛋白亞基gp41的多肽類融合抑制劑，具有抑制HIV與靶細胞融合的活性等。
3、克隆天然活性肽基因、重組表達新的多肽類藥物已表達獲得人胰島素、南瓜胰蛋白酶抑制劑人紐表位肽人心鈉肽等。克隆天然活性肽基因、重組表達新的多肽類藥物仍将是多肽類藥物産業化的主要方向之一。
4、表面展示技術在多肽類藥物研究中的應用表面展示技術是一種新的基因操作技術，它使表達的外源肽以融合蛋白的形式展現在噬菌體或細胞表面，其總體稱為表面展示庫。在展示庫中每一個噬菌體粒子或細胞隻展示一種序列的外源肽，表面展示術将被展示的多肽與其基因聯系在一起，構成龐大的構象庫，從中可以選擇出具有特定功能的多肽。這些多肽可能根本不存在于自然界，或是野生型多肽經改進性能後的突變體。針對藥物作用靶目标的特點在這一構象庫中進行有效篩選，從而選出優良的多肽進行研究和開發。
5、利用酶工程生産多肽類藥物酶工程是利用酶的催化作用進行的物質轉換技術，是将酶學理論與化工技術結合而成的新技術。采用酶工程生産的多肽類藥物需通過固定化動物細胞來降低生産成本，這對于通過酶解蛋白質以生産活性肽的産業降低生産成本非常重要。
6、利用植物細胞工程開發研制多肽類藥物近年來從植物中獲得天然活性多肽成為多肽類藥物的一個新的重要來源，随着植物基因工程的發展，以植物細胞培養技術為基礎生産天然的多肽類藥物，特别是稀有植物産生的活性肽大有可為。
7、利用轉基因動植物生産多肽類藥物利用轉基因動植物生産多肽類藥物已經引起國内外學者的高度重視，目前已經利用轉基因煙草生産了紅細胞生成素，并利用轉基因蘿蔔生産了幹擾素。利用轉基因動植物生産多肽類藥物生産多肽類藥物産量高，成本低，利用無土培養植物的根分泌表達活性多肽值得重視。
8、利用組合化學與藥物高通量篩選相結合的技術開發多肽類藥物組合化學技術使一次合成成千上萬的多肽成為可能，藥物高通量篩選又可從成千上萬的化合物中快速篩選出具有特殊生物活性的化合物。将組合化學技術與藥物高通量篩選技術相結合，仍将是多肽類藥物開發的重要途徑。
多肽類藥物的新劑型和新型給藥系統的研制
多肽類藥物相對分子質量較大，脂溶性差，難以透過生物膜，一般隻能注射給藥。但注射給藥，尤其是需要頻繁給藥的藥物，對患者來說是很不方便的。因此，在解決普通多肽類藥物注射劑的穩定性問題的同時，其非注射劑型的研制也是我國醫藥産業尋求創新的一條出路。多肽類藥物非注射途徑可以分為肺部途徑、黏膜途徑(鼻腔黏膜、口腔黏膜等)、透皮途徑、口服途徑等，每一種給藥途徑均需要研制與之相适應的制劑或給藥系統。
多肽類藥物的化學修飾
将多肽與生物可降解的高分子可溶性化合物通過一定化學手段結合成複合物，可賦予多肽類藥物一些新的優良性能，如：免疫原性降低或消失、不良反應減少；循環的半衰期延長；專屬性強；物理、化學及生物穩定性增強。通常選用的高分子化合物有右旋糖酐、清蛋白、聚乙二醇(PEG)等，其中以PEG最為常用。目前我國已經在這方面進行了很多研究，幾種修飾後的多肽類藥物已經獲準臨床試驗，有的已經獲得了生産批号。通過對原來的多肽類藥物進行化學修飾不失為一種有效的改進方法，将成為我國多肽類藥物今後發展的一個途徑。
新的适應證的發現
對于多肽類藥物新的适應證的研究也很重要。有些多肽類藥物具有廣泛的生物活性，但由于研究不夠深入，往往隻利用其某一方面，而忽略了其他方面的作用或視為副作用。因此，對多肽類藥物多種藥理作用的研究利用，也是今後開發值得進行的工作。
綜上所述，中國多肽類藥物近年來有了長足的發展，但與發達國家相比仍有較大差距。今後中國應進一步實現對多肽類藥物品種的創新，形成具有中國特色的多肽類藥物産業風格，力求在國際上打出自己的名牌，逐步擴大我國多肽類藥物在國際市場的份額。同時，應加大對基礎研究的投資，加強人才的培養與引進，重視和支持企業和研究機構的一體化聯合，提高産品的技術含量，注重創新性的發展，加快科研成果的産業轉化進程。
生成方法
美國範德堡大學（Vanderbilt University）的科研人員發現了一種生成肽鍵的新方法。該方法使用溴化硝基烷烴與碘活化的胺反應産生酰胺。該反應可以和不對稱的aza-Henry反應連用，提供了生産非天然氨基酸酰胺和多肽的新途徑。
文章的第一作者沈博2003年畢業于中國科技大學，在範德堡大學獲得化學博士學位後，在麻省理工學院（MIT）從事博士後研究。沈博本科期間曾工作于化學系郭慶祥實驗室，參與發表了三篇科研文章。
肽鍵作為天然肽和蛋白的骨幹普遍存在。氨基酸借肽鍵聯結成蛋白質，肽鍵如同關節一樣構建了蛋白質的骨架。同時肽鍵也廣泛存在于很多藥物小分子中，例如人們常用的消炎藥青黴素和阿莫西林。化學家們常用的生成肽鍵方法是羧酸和胺的脫水縮合反應。其中羧酸為親電試劑，胺為親核試劑。而在《自然》新報道的這一方法中，作者發現可以使用溴化硝基烷烴作為羧酸的替代物，與碘活化的胺反應。反應物的極性與經典的脫水縮合反應相反（umpolung）。溴化硝基烷烴的使用提供了生成肽鍵的一種全新的理念。
當反應分子體積增大、位阻或立體化學複雜程度增強的時候，常用的脫水縮合反應有時就難以達到要求。比如芳香基甘氨酸的肽鍵生成中就常會伴随一定程度的消旋（導緻純度降低）。而新報道的這一方法可以和不對稱的aza-Henry反應連用，成功避免了芳香基甘氨酸的酰胺産生過程中的消旋。此方法将會對酰胺和多肽的合成産生廣泛和深遠的影響。
《自然》雜志為此刊發了編者按，同時還在“新聞和觀點”欄目中配發了一篇署名文章來重點推薦新報道的這一方法。文章稱贊這一新方法“簡便，通用，激動人心。這不僅僅是一項令人滿意的智力成果，還有更深遠的應用價值。藥物化學家可以很快地應用這一方法來合成含有肽鍵的具有生物活性的分子，而它們中的一些某一天也許會被用來治療疾病。”從某種意義上來說，這一新方法無異于化學領域内的新發掘的一座金礦。
