概述
英文：heparin；簡寫為Hep
肝素首先從肝髒發現而得名，天然存在于肥大細胞，現在主要從牛肺或豬小腸黏膜提取。
肝素是一種由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替組成的黏多糖硫酸脂。
制劑分子量在1200～40000，抗血栓與抗凝血活性與分子量大小有關。
肝素具有強酸性，并高度帶負電荷
肝素是一種酸性黏多糖，主要是由肥大細胞和嗜堿性粒細胞産生。肺·心·肝·肌肉等組織中含量豐富，生理情況下血漿中含量甚微。無論在體内還是體外，肝素的抗凝作用都很強，故臨床把它作為抗凝劑廣泛使用。
功用
1、抗凝血：
（1）增強抗凝血酶3與凝血酶的親和力，加速凝血酶的失活；
（2）抑制血小闆的粘附聚集；
（3）增強蛋白c的活性，刺激血管内皮細胞釋放抗凝物質和纖溶物質。
2、抑制血小闆，增加血管壁的通透性，并可調控血管新生。
3、具有調血脂的作用。
4、可作用于補體系統的多個環節，以抑制系統過度激活。與此相關，肝素還具有抗炎、抗過敏的作用。
生物學作用
可用于哺乳動物精子獲能
藥理作用
低分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值為1.5～4.0，而普通的肝素為1，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危險。具有半衰期長，生物利用度高等優點，正廣泛應用于血栓栓塞性疾病的預防及治療，其有效性和安全性均優于普通肝素，量效關系明确，可用固定劑量無需實驗室監測調整劑量，應用方便。有實驗證明:來自水蛭素的Hiru-log多肽比肝素抗凝安全。
低分子量肝素可以降低鼠移植腎髒免疫活性。方法:異體移植受體皮下注射低分子量肝素2mg/（kg·d），每周5天，持續24周。結果:低分子量肝素治療後移植腎單核吞噬細胞，T細胞的浸潤減少，主要組織相容性抗原MHC-Ⅱ的表達降低。實驗結果表明:低分子量肝素可以降低鼠移植腎髒免疫活性從而減輕移植腎髒慢性排斥反應。
臨床應用
1、肝素是需要迅速達到抗凝作用的首選藥物，可用于外科預防血栓形成以及妊娠者的抗凝治療，對于急性心肌梗死患者，可用肝素預防病人發生靜脈栓栓塞病，并可預防大塊的前壁透壁性心肌梗死病人發生動脈栓塞等。
2、肝素的另一重要臨床應用是在心髒、手術和腎髒透析時維持血液體外循環暢通。
3、用于治療各種原因引起的彌散性血管内凝血（DIC），也用于治療腎小球腎炎、腎病綜合征、類風濕性關節炎等。
各病種治療
在臨床上肝素廣泛應用于防治血栓栓塞性疾病、彌漫性血管内凝血的早期治療及體外抗凝。臨床應用及研究顯示:肝素除具有抗凝作用外，還具有多種生物活性和臨床用途。現簡述如下：
心絞痛
與阿司匹林合用治療不穩定型心絞痛為觀察阿司匹林加肝素和單獨接受阿司匹林治療的不穩定型心絞痛病人發生心肌梗死（MI）和死亡的危險性，病人被随機分為阿司匹林加肝素組和單獨接受阿司匹林組。
研究報告了心肌梗死和死亡的發生率。不穩定型心絞痛病人接受阿司匹林加肝素治療與單獨接受阿司匹林治療相比較，随機治療過程中MI或死亡的總的相對危險性（RR）為0.67［95%可信限（CI），0.44～1.02］。阿司匹林加肝素治療與單獨接受阿司匹林治療的病人比較，次要終點的總的RR為:反複缺血性疼痛0.68（95%CI，0.40～1.17），随機治療後2～12周的MI或死亡0.82（95%CI，0.56～1.20）;血管再通術1.03（95%CI，0.74～1.43）;重要出血1.99（95%CI，0.52～7.65）。
所有試驗結果均未發現顯著的統計學異質性。結論:不穩定型心絞痛病人接受阿司匹林加肝素治療比單獨接受阿司匹林治療的MI或死亡的危險性下降33%，足夠的證據表明:大部分不穩定型心絞痛病人應同時接受阿司匹林和肝素治療。
晶體上皮細胞
抑制晶體上皮細胞的增殖或移行後囊混濁是白内障囊外摘出術的首要并發症，肝素對晶體上皮細胞的增殖或移行有抑制作用。晶體上皮細胞的增殖、移行和纖維化在後囊混濁的發生中起重要作用。
目前，後囊混濁的預防以手術中徹底清除晶體上皮細胞及皮質、植入雙凸或後凸的後房型人工晶體為主。其治療主要靠激光後囊膜切開。研究發現，Dispase（一種中性蛋白酶）、依地酸（EDTA）、肝素及抗代謝藥5-氟尿嘧啶、柔紅黴素、秋水仙堿、絲裂黴素等對晶體上皮細胞的移行和（或）增殖有抑制作用。多種細胞因子對晶體上皮細胞的增殖或抑制作用也引人注目。
硬腦膜窦血栓
近年來，國外在肝素和組織纖溶酶原激活物（tPA）聯用治療硬腦膜窦血栓形成中取得一定進展。組織纖溶酶原激活物（tPA）較尿激酶安全，與小分子肝素聯合應用較單用肝素藥物效果好。
潰瘍性結腸炎
對潰瘍性結腸炎（UC）發病機制中免疫異常、感染、氧自由基損傷等研究較多。此外，研究發現潰瘍性結腸炎病人血中，WF、抗心磷脂抗體、凝血酶原片段1+2、凝血酶抗凝血酶複合物、D-二聚體、組織因子途徑抑制劑、血小闆球蛋白等血栓前狀态指标與健康對照者比較差異有顯著性，并有肝素成功治療難治性UC的報告，提示微血栓的形成可能是UC的重要發病機制之一。
急性腦梗塞
為觀察低分子肝素的治療急性腦梗塞的臨床療效和對血流動力學參數的影響，應用低分子肝素（LMWH）治療急性腦梗塞患者30例（觀察組），并以常規治療急性腦梗塞患者30例作為對照組（控制血壓、應用鈣拮抗劑、清理自由基、應用腦代謝激活劑等）。結果：觀察組總有效率為90%，明顯高于對照組的63.3%（P<0.05）。
治療前、後神經功能缺損評分比較，觀察組降低數明顯高于對照組（P<0.05）。對觀察組患者治療後全血粘度、血漿比粘度、還原比粘度、血沉以及血沉方程K值測定，均較治療前明顯降低（P<0.01）。結論:低分子肝素治療急性腦梗塞患者臨床應用安全，療效可靠，具有較強的抗凝、抗栓和降低血液粘度作用。
嚴重燒傷
嚴重燒傷并發全身多器官功能障礙，病死率較高，創面愈合後常留下瘢痕及其攣縮，并發不同程度的畸形或功能障礙。氨基葡聚糖（GAG）用于治療燒傷已有許多臨床、動物實驗研究，已初步揭示其抗凝、抗感染、促進血管再生等作用的機制。
這些機制有利于組織修複及再上皮化。GAG有肝素、硫酸皮膚素、硫酸角蛋白、硫酸4、6軟骨素及透明質酸等，肝素含有大量硫酸基，是酸性最強的GAG，主要經腸外途徑、局部外用和吸入等方式給藥，也有制成膠丸口服，或與人工合成皮膚合用，或作為人工合成皮膚的原料。
肝素治療燒傷可以緩解疼痛、抗凝、抑制炎症反應、促進血管再生，恢複局部血供，并能影響膠原的合成和降解，創面愈合後皮膚光滑，減輕瘢痕及瘢痕攣縮。肝素還能保護腸道屏障功能，減少細菌移位的發生;保護肺組織，改善肺功能;保護及改善腎功能;提高機體免疫力，預防感染。局部應用肝素是治療燒傷的一種有效手段。
其他
肝素在腫瘤應用方面:肝素的抗癌機制有增強免疫系統功能、抗增生、抑制腫瘤細胞的轉移等。肝素可與類固醇類藥物合用治療腫瘤，還可用于放療綜合征、腫瘤并發症的治療。肝素對炎症過程的影響:肝素與肥大細胞的關系、肝素抑制白細胞粘附于血管内皮及其随後向組織的遷移等方面表明，肝素對炎症的作用機制是有影響的。
2低分子量肝素低分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值為1.5～4.0，而普通的肝素為1，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危險。具有半衰期長，生物利用度高等優點，正廣泛應用于血栓栓塞性疾病的預防及治療，其有效性和安全性均優于普通肝素，量效關系明确，可用固定劑量無需實驗室監測調整劑量，應用方便。有實驗證明:來自水蛭素的Hiru-log多肽比肝素抗凝安全。
低分子量肝素可以降低鼠移植腎髒免疫活性。方法:異體移植受體皮下注射低分子量肝素2mg/（kg·d），每周5天，持續24周。結果:低分子量肝素治療後移植腎單核吞噬細胞，T細胞的浸潤減少，主要組織相容性抗原MHC-Ⅱ的表達降低。實驗結果表明:低分子量肝素可以降低鼠移植腎髒免疫活性從而減輕移植腎髒慢性排斥反應。
用法
肝素的臨床常用方法為注射給藥，而呼吸系統疾病可采取霧化吸入達到治療目的。為評價肝素通過超聲霧化吸入治療呼吸系統疾病的療效，将其按一定劑量加生理鹽水20～40ml，每日1～2次超聲霧化吸入。結果:肝素總有效率94%，其超聲霧化吸入的用藥途徑，在臨床應用中證明确有療效。
不良反應
出血傾向低，但用藥後仍有出血的危險，本品偶可發生過敏反應（如皮疹、荨麻疹）；罕見中度血小闆減少症和注射部位輕度血腫和壞死。根據系統器官分類和發生頻率将不良反應列舉如下（使用下列慣例将不良反應根據發生頻率進行分類：非常常見≥1/10，常見≥1/100和<1/10，不常見≥1/100和<1/100，罕見≥1/10000和1/1000，非常罕見<1/10000）。nn
1、血液和淋巴系統異常：n（1）非常常見：不同部位的出血，尤其是那些還合并其他危險因素的患者。
（2）罕見：血小闆減少症（包括肝素誘導的血小闆減少症）、血小闆增多症。
（3）非常罕見：嗜酸細胞過多症，治療終止後可逆。
2、免疫系統異常：nn非常罕見：超敏反應（包括血管性水腫和皮膚反應）、類過敏反應。
3、代謝和營養異常：
非常罕見：與肝素誘導的醛固酮抑制有關的可逆性高鉀血症，尤其是那些合并危險因素的患者。
4、肝膽系統的異常：n
常見：轉氨酶升高，通常為一過性的。
5、生殖系統和乳腺異常：
非常罕見：陰莖異常勃起。
6、皮膚及皮下組織異常：
（1）罕見：皮疹、荨麻疹、紅斑、瘙癢症。
（2）非常罕見：皮膚壞死（通常出現在注射部位）。
7、全身異常以及給藥部位的情況：
（1）非常常見：注射部位的小血腫。在某些病例中，可以見到硬結的出現，這并不是肝素引起的囊，這些硬結通常數天後消失。
（2）常見：注射部位反應。
（3）罕見：注射部位發生鈣質沉着，鈣質沉着更常見于鈣磷乘積異常的患者中，如在某些慢性腎功能衰竭的患者中。
特效解毒劑
魚精蛋白
檢測肝素
APTT
APTT依然是作為監測UFH的選擇之一。它是非常簡單，快速和便宜的項目。然而，卻難以标準化。APTT檢測需要整個凝血瀑布中的所有蛋白都是完整的，從而可以準确測量肝素水平。有狼瘡抗凝物或抗磷脂綜合症的病人通常都有APTT升高，他們就必須使用肝素試驗來監測。除了不同凝血因子水平的因素，試劑和儀器會影響其對肝素的敏感性，導緻在實驗室之間結果最終會有多達四倍的差異。
國際血栓與止血協會和标準化委員會（ISTH SSC）企圖建立一個标準方法，類似PT實驗中使用的ISI一樣，給APTT試驗建立一個糾正系數。但是由于磷脂，激活劑和儀器種類的多樣化，這一工作隻取得了一點進步。ISTH建議每個APTT的檢測系統都應當采用推薦的方法，通過肝素抗Xa活性來進行定标并獲得相應的APTT監測範圍。
硫酸魚精蛋白中和試驗
該試驗是基于UFH，一個高度負電荷的分子，被硫酸魚精，一個正電荷的蛋白，中和的原理。配備不同濃度的硫酸魚精蛋白加入血漿中，再加入凝血酶，測量凝固時間。将凝血酶凝固時間恢複至正常的硫酸魚精蛋白濃度就被認為是肝素的濃度，這個過程僅僅用于UFH。
抗Xa活性檢測
發色底物法檢測肝素抗Xa活性的原理都是一樣的：标本中的肝素與AT形成複合物，抑制過量添加的Xa因子。剩餘的Xa因子活性的測量，通過其與特異的底物作用，釋放出pNA來進行。這一反應與肝素濃度成反比。不同的隻是反應孵育時間，稀釋用的緩沖液，底物以及是否添加外源的AT。緩沖液中的硫酸葡聚糖可以降低PF4的影響。
一步法檢測
一步法測量肝素使得檢測更加簡單，并縮短了時間。這種方法不添加外源性AT。
檢測是基于競争抑制原理。加入Xa到血漿中與底物混合，立即同時有2個反應：底物被Xa水解和Xa被肝素-AT複合物抑制。一旦反應達到平衡，底物中釋放出的pNA與待測血漿中肝素濃度成反比。在這個檢測中，沒有添加外源性的AT，完全依賴病人血漿中的AT數量。這就代表了病人真實的肝素功能反應。病人AT水平在35%-130%之間，肝素濃度檢測不會受到影響。
