缺血缺氧性腦病:多發生于新生兒的疾病-中文百科頻道

發病原因

圍産期窒息是本症的主要病因。凡是造成母體和胎兒間血液循環和氣體交換障礙，使血氧濃度降低者均可造成窒息。由宮内窒息引起者占50%，娩出過程中窒息占40%，先天疾病所緻者占10%。

母親因素

妊娠高血壓綜合征、大出血、心肺疾病、嚴重貧血或休克等。

胎盤異常

胎盤早剝、前置胎盤、胎盤功能不良或結構異常等。

胎兒因素

宮内發育遲緩、早産兒、過期産、先天畸形等。

臍帶血液阻斷

如臍帶脫垂、壓迫、打結或繞頸等。

分娩過程因素

如滞産、急産、胎位異常，手術或應用麻醉藥等。

新生兒疾病

如反複呼吸暫停、RDS、心動過緩、重症心力衰竭、休克及紅細胞增多症等。

病因和發病機制

該病病因主要為各種原因導緻的腦組織缺血缺氧。新生兒HIE主要見于有嚴重窒息的足月新生兒，均有明顯的宮内窘迫史。由于宮内缺血缺氧影響胎兒腦細胞的能量供給。腦的能量來源和其他器官不同，幾乎全部由葡萄糖氧化而來。新生兒腦的代謝最旺盛，腦的能量占全身氧能量的一半，但腦内糖原很少，而葡萄糖及氧全靠血液供給，故缺血缺氧首先影響腦的代謝。腦在缺氧情況下，糖酵解作用增加3～10倍，大量丙酮酸被還原成乳酸，細胞内酸中毒發展快且嚴重。糖酵解時僅産生少量ATP，由于能量來源不足，腦細胞不能維持細胞膜内外的離子濃度差，K、Mg、HPO自細胞内逸出，Na及Ca進入細胞内，腦細胞的氧化代謝功能受到損害。缺氧時腦血管的自動調節功能降低，腦血流灌注易受全身血壓下降影響而減少；血管周圍的星形細胞腫脹和血管内皮細胞水泡樣變性，使管腔變窄甚至閉塞。當腦血流恢複後血液仍不能流到這些缺血區，造成區域性缺血或梗塞，以後發展緻腦實質不可逆性損害。缺氧時血管通透性增加，某些代謝産物在組織内積聚，以及抗利尿激素分泌增加等因素，形成腦水腫，使顱内壓增高，腦血流進一步減少，引起嚴重的腦細胞代謝障礙，以後形成腦萎縮。目前再灌注損傷在HIE發病中的作用日益受到重視，當腦組織由低灌注轉移到再灌注時，會出現一系列病理生理改變。如氧自由基大量增加，導緻細胞膜分解、血腦屏障破壞和腦水腫加重；Ca内流使線粒體氧化磷酸化過程障礙，導緻神經細胞代謝紊亂；興奮性氨基酸如谷氨酸和門冬氨酸在腦内增加，使Na、Ca内流，導緻神經細胞腫脹以緻死亡。某些體液因子如B内啡肽、加壓素和心鈉素等，其血中濃度在HIE時均增高，對HIE的發病過程也起一定作用。

病理改變和神經病理聯系

該病的病理基礎是缺氧缺血性損傷。缺氧主要引起腦水腫及神經元壞死，缺血主要引起腦血管梗塞及白質軟化。常見病理改變有以下幾種類型：

腦水腫

ATP減少所引起的細胞内水腫及血管通透性增加的細胞外水腫（血管源性兩者皆可壓迫血管加重缺氧缺血）。腦水腫可見前囟隆起、骨縫加寬、腦回扁寬、腦溝變淺及腦室腔變窄。重者可導緻腦疝形成，危及生命。

選擇性神經元壞死

缺氧性損傷造成大腦及小腦皮層的神經元壞死，導緻腦回萎縮，膠質纖維增生。此型腦損傷常見的後遺症為運動障礙、智力缺陷和驚厥，足月兒多見。

基底神經節大理石樣變性

缺氧性後基底節和丘腦受損，神經元大量脫失、神經膠質增生，并有髓鞘過度形成，影像上出現大理石樣改變，臨床上表現錐體外系功能失調，肌張力障礙、手足徐動與此有關。

大腦矢狀旁區神經元損傷

矢狀窦兩旁的帶狀區出現缺血性腦梗塞。臨床上出現近側肢體累及為主、上肢重于下肢的痙攣性癱瘓，也可有認知障礙和皮質盲。多見于足月兒。

腦室周圍白質轉化

這種缺血性損傷在早産兒多見，病變是位于側腦室周圍的深部白質區出現軟化和壞死，軟化面積大時可液化成囊，稱空洞腦。臨床表現為下肢為主的痙攣性癱瘓，可伴有智力低下。

臨床表現

1.缺氧史新生兒HIE臨床主要有導緻胎兒宮内缺血缺氧的異常産科病史，如臍帶繞頸、繞身、前置胎盤或胎盤早剝，母親有嚴重妊高征，及産程延長等。而成人HIE主要有明确的腦組織缺血缺氧史，如呼吸心跳驟停等。2.症狀新生兒HIE可表現為宮内窘迫，如胎動明顯減少、胎心減慢＜120次/分、胎糞污染羊水呈混濁。出生後Apgar評分明顯低下，或表現為口唇發绀等，需要人工輔助呼吸，而生後不久（12小時内）可出現以下異常神經症狀：意識障礙，如過度興奮（易激惹、肢體顫抖、自發動作增多、睜眼時間長、凝視等），嗜睡（彈足底3次哭一聲），遲鈍（彈足底5次哭一聲），甚至昏迷；肢體肌張力改變，如張力增強、減弱，甚至松軟；原始反射異常，如擁抱反射過分活躍、減弱或消失，吸吮反射減弱或消失。病情較重時可有驚厥或頻繁發作驚厥，因腦水腫出現囟門張力增高。而成年HIE則在明确的腦組織缺氧史後出現意識障礙、精神障礙、癫痫發作等。重症病例可出現腦幹受損症狀，表現呼吸節律不齊、呼吸減慢、呼吸暫停等中樞性呼吸衰竭症狀，瞳孔縮小或擴大，對光反應遲鈍甚至消失，部分患兒出現眼球震顫。3.臨床分度HIE根據病情輕重可分為輕、中、重三度。應注意HIE症狀生後逐漸進展，部分病例可由興奮轉入抑制甚至昏迷，于72小時達最重程度，72小時後逐漸好轉恢複，故生後二、三天内應密切觀察病情變化。産傷性顱内出血有時可與HIE同時并存，使症狀錯綜複雜，必須注意區别。除參考産科病史外，臨床上如有持續3天以上的激惹興奮，較早出現而又較快恢複的腦幹症狀，應考慮是否有大腦半球表面或後顱窩出血，需及時做CT檢查确診。（1）輕度主要表現激惹興奮，以24小時内最明顯，持續2～3天即消失，肢體肌張力正常或略增強，自主活動增多；原始反射正常或稍活躍；無驚厥，無囟門張力增加。通常不需治療，預後良好。（2）中度以抑制症狀為主，表現嗜睡或遲鈍，哭聲弱；肢體肌張力降低，尤以上肢明顯，自發動作少；原始反射減弱，擁抱反射動作常不完整，吃奶少；部分患兒有顱内壓增高和驚厥。多數患者症狀在1周内消失，少數症狀持續時間較長，則可能有後遺症。（3）重度以昏迷為主，肢體肌張力消失，呈松軟狀态，無自發動作，原始反射也消失。多數患者有顱壓增高和驚厥，有時驚厥頻繁發作，雖用足量鎮靜藥也難以控制。部分患者出現腦幹症狀，表現呼吸節律不齊、呼吸暫停、瞳孔縮小或擴大，對光反應遲鈍或消失。部分患者在1周内死亡，存活者有後遺症可能性較大。

檢查

頭顱CT或MRI檢查影像檢查目的是進一步明确HIE病變的部位和範圍，确定有無顱内出血和出血類型，動态系列檢查對評估預後有一定意義。由于生後病變繼續進展，不同病程階段影像檢查所見會有不同。通常生後3天内以腦水腫為主，也可檢查有無顱内出血，如要檢查腦實質缺氧缺血性損害或腦室内出血，則以生後5～10天為宜，3～4周後複查，有助于判斷永久性腦損害。

（1）CT檢查新生兒HIE行CT掃描時要測定腦實質的CT值（單位為Hu），正常足月兒腦白質CT值在20以上，18為低密度。要排除與新生兒腦發育有關的正常低密度現象，即在早産兒的額、枕區和足月兒的額區呈低密度為正常表現。HIE的CT分度标準：輕度：散在、局竈白質低密度影，分布2個腦葉。中度：白質低密度影超過2個腦葉，白質灰質對比模糊。重度：彌漫性白質低密度影，灰質白質界限消失，但基底節、小腦尚有正常密度。雙側大腦半球呈彌漫性低密度影，腦室變窄甚至消失，提示存在腦水腫。雙側基底神經節和丘腦呈對稱性密度增高，提示存在基底神經節丘腦損傷。在大動脈分布區見單側腦組織密度降低，提示存在大腦大動脈及分支的梗塞。在腦室周圍尤其側腦室前角外上方呈對稱性低密度影，提示為腦室周圍白質軟化，常伴有腦室内出血。中、重度HIE60%～70%合并蛛網膜下腔出血（SAH）。而成人重症HIE患者發病後2～4h内部分頭顱CT未見異常，可能與CT在早期不敏感有關。

（2）MRI檢查新生兒HIE的MRI早期表現有廣泛腦水腫、顱内出血、皮質下及腦室旁白質損害、丘腦及基底節區和腦幹背側異常信号等同；晚期可表現為腦室周圍腦白質軟化症、分水嶺區腦損傷等同。而成人HIE早期（10天内）MRI可表現為腦水腫、灰白質分界消失、大腦皮質層層狀壞死、顱内出血；晚期（10天～6個月）可表現為皮層下白質及深部白質脫髓鞘改變、選擇性神經元壞死、廣泛腦損害、腦萎縮。

2.頭顱B型超聲（B超）檢查以嬰兒前囪為窗，作冠狀面和矢狀面扇形超聲檢查。可在床旁操作，無射線影響，還可多次追蹤檢查，優點較多。對腦水腫、腦實質病變和腦室增大顯示清楚。新生兒HIE的頭顱B超檢查發現：①腦實質内廣泛均勻分布的輕度回聲增強，伴腦室、腦溝及半球裂隙變窄或消失，及腦動脈搏動減弱，提示存在腦水腫。②基底神經節和丘腦呈雙側對稱性強回聲反射，提示存在基底神經節和丘腦損傷，常與腦水腫并存。③在腦動脈分布區見局限性強回聲反射，提示存在大腦大動脈及其分支的梗塞，多為單側，尤以左側多見。④在冠狀切面中，見側腦室前角外上方呈倒三角形雙側對稱性強回聲區；在矢狀切面中沿側腦室外上方呈不規則分布強回聲區，提示存在腦室周圍白質軟化，常與腦室内出血并存。

3.腦電圖檢查新生兒HIE腦電圖波形特點是低電壓、等電位和爆發抑制波。腦電圖輕度異常表現為背景節律呈持續性5～25LV低電壓的D波，無正常足月兒腦電圖常見的在D波上重疊的快H波和A波。中度異常是在抑制背景上爆發高電壓波，波幅可高達180LV，抑制時間持續2～4秒。重度異常中爆發波降至50LV左右，抑制時間持續20～97秒，抑制背景為波幅0～5LV的等電位或波幅5～15LV的低電壓。HIE腦電圖檢查異常程度與臨床分度基本一緻，故一周内腦電圖可用來判斷HIE病情輕重。當臨床症狀因受藥物或其他病理因素影響而不易判斷時，腦電圖對判斷病情輕重和臨床分度更有價值。腦電圖對判斷預後也有參考價值，當患者治療二周後，臨床症狀雖有好轉，而腦電圖尚未完全恢複，仍有等電位、低電壓或爆發抑制波，提示腦神經細胞的功能尚未完全恢複，仍應繼續治療，否則會影響預後。

4.血清酶活性測定新生兒窒息後可引起多髒器功能損害，大量酶類自損傷細胞逸出至血液。一般認為窒息嬰兒血清中CPK、LDH和AST活性隻能表明窒息程度，不能真實反映心肌細胞或腦細胞損傷程度。國外文獻報道，血清中CPK、LDH、AST活性與HIE的病情輕重無關，不能作為診斷和臨床分度的依據，但高到一定程度與預後有關，即預後不良患者血清酶活性較預後正常患者顯着增高，可作為早期預報預後的依據。但有學者報道如CPK活性＞2000U/L，LDH＞900U/L，AST＞150U/L，提示預後不良可能性較大。血清酶活性的半衰期很短，在24小時内達到高峰，應在生後1天内采血測定其活性。CPK的腦型同功酶（CK-BB）主要存在于腦部神經細胞和星形膠質細胞中，腦損傷時從細胞内釋放出來，有較大特異性，其測定有助于HIE的病情嚴重程度判斷和早期預報預後。

5.腦脊液檢查為減少對患兒的擾動，應避免作腦脊液檢查，隻有在需要排除化膿性腦膜炎時才作這項檢查。值得注意的是正常新生兒腦脊液可能有極少量紅細胞進入腦脊液，或因黃疸使腦脊液呈淡黃色。并不表示有顱出血。

診斷

臨床診斷依據：新生兒缺氧缺血性腦病的臨床診斷依據主要依靠産科病史和新生兒期神經症狀，具體如下：1.有明确的可導緻胎兒宮内缺血缺氧的異常産科病史，如臍帶繞頸、繞身、前置胎盤或胎盤早剝，母親有嚴重妊高征，及産程延長等。2.有嚴重的宮内窘迫，如胎動明顯減少、胎心減慢＜120次/分、胎糞污染羊水呈Ⅲ°混濁。3.初生時有重度窒息，Apgar評分1分鐘＜3，5分鐘＜5；或蒼白窒息經搶救10分鐘後有自主呼吸；或需用氣管插管正壓給氧，人工通氣達2分鐘以上。4.生後不久（12小時内）出現以下異常神經症狀：意識障礙，如過度興奮（易激惹、肢體顫抖、自發動作增多、睜眼時間長、凝視等），嗜睡（彈足底3次哭一聲），遲鈍（彈足底5次哭一聲），甚至昏迷；肢體肌張力改變，如張力增強、減弱，甚至松軟；原始反射異常，如擁抱反射過分活躍、減弱或消失，吸吮反射減弱或消失。5.病情較重時可有驚厥或頻繁發作驚厥，因腦水腫出現囟門張力增高。6.重症病例可出現腦幹受損症狀，表現呼吸節律不齊、呼吸減慢、呼吸暫停等中樞性呼吸衰竭症狀，瞳孔縮小或擴大，對光反應遲鈍甚至消失，部分患兒出現眼球震顫。

治療

HIE至今尚無完整統一的治療方案，經過多年臨床實踐，國内對HIE的治療确有改進，HIE預後也有一定程度改善。對HIE的治療，越早開始越好，對一些重度窒息兒，複蘇後如出現興奮激惹，或嗜睡抑制，便應仔細檢查肢體肌張力和原始反射有無改變，若符合HIE的臨床診斷依據，便應立即開始治療。缺氧缺血性腦損傷雖在宮内發生，生後仍可繼續發展甚至加重，及早治療可防止神經細胞缺氧性損傷繼續加重，防止再灌注損傷使病情進一步惡化。治療中最根本的措施是維持機體内環境的穩定，維持各器官功能的正常運轉，保證已受損害的神經細胞代謝逐漸恢複。在此基礎上，各種對症處理，針對再灌注損傷的治療，及腦細胞代謝激活劑，才能充分發揮作用。具體治療方法如下。1.支持療法維持血氣和pH在正常範圍：有青紫、呼吸困難者吸氧，有代謝性酸中毒用碳酸氫鈉，有報道增加血流量可達20%左右。維持心率、血壓、血糖等在正常範圍。2.對症處理對症治療可防止已經形成的病理生理改變對受損神經細胞的進一步損害，可縮短新生兒期病程，從而減少後遺症的發生。對驚厥、腦水腫和腦幹症狀的處理應積極和及時，一旦出現，力争在最短時間内将其控制或消除。

（1）降低顱内壓HIE的顱壓增高，最早在生後4小時便可出現，一般在第2天最明顯。生後3天内應适當限制液體入量。由于窒息兒多有抗利尿激素分泌增多和腎功損害。尿量常偏少，生後第一天有顱壓增高可先用速尿，地塞米松，靜脈注射，4～6小時後重複應用，連用2～3次激素不至對機體免疫功能産生抑制作用。第2天後顱壓仍高，可用甘露醇，靜脈注射，連用2～3次，間隔4～6小時，力争在生後48～72小時内使顱壓明顯下降，很少需用到72小時後，若顱壓增高遲遲不降，應作CT或B超檢查有無腦實質大面積缺氧缺血性損害。新生兒期對使用高滲藥物應慎重，每次用量宜小，以免腦組織過度脫水，反而誘發顱内出血。

（2）控制驚厥HIE患兒常在生後12小時内産生驚厥，在除外低血糖、低血鈣後，首選苯巴比妥控制驚厥，該藥可降低腦代謝率，對HIE引起的驚厥更為合适。也可加用短效鎮靜藥如水化氯醛肛注；或安定靜脈注射，用至臨床症狀明顯好轉為止。

（3）消除腦幹症狀重度HIE患兒常因昏迷，腦幹症狀遲遲不恢複，使病程延長，易産生後遺症甚至危及生命。近年發現HIE患兒血漿中β-内啡肽水平明顯增高。β-内啡肽是一種内源性阿片類物質，任何原因引起的中樞神經系統損傷都會導緻其釋放增加，并能引起中樞神經系統的繼發性損傷，從而引起神志障礙和植物神經功能紊亂，甚至長期昏迷和死亡。納絡酮（Naloxone）為阿片受體能特異性拮抗劑，能有效地阻斷内源性阿片類物質引起的意識障礙、呼吸抑制和心血管交感功能的抑制等。使中樞性呼吸衰竭得到改善，心輸出量增加，全身血液循環得到改善的同時，增加了腦部的血氧供應。國内學者報道，對伴有中樞性呼吸衰竭、驚厥、胃腸功能紊亂等重度HIE患兒，納絡酮能明顯提高其治愈率，降低病死率。這對于臨床搶救重度HIE患兒具有重要意義。

應用納絡酮的指征為：①深昏迷的重度HIE患兒。②伴有明顯的中樞性呼吸衰竭如呼吸節律不齊、呼吸減慢或呼吸暫停。③有心音低鈍、心率減慢、面色蒼白、肢端發涼、皮膚毛細血管再充盈時間延長等循環功能不良症狀。④頻繁發作驚厥。⑤有腹脹、嘔吐、嘔血等胃腸功能紊亂症狀。其中①、②為必備條件，③④⑤有一條符合便可。

3.腦細胞代謝賦活劑等藥物治療這類藥物有腦活素、胞二磷膽堿、1，6-二磷酸果糖，均為70～80年代試制并用于神經科臨床的藥物。其共同特點為通過不同途徑促進神經細胞代謝功能，防止或減輕各種病理刺激對神經細胞造成的損傷，從而恢複神經功能。糖皮質激素作為抗炎、抗休克和搶救重危患者的藥物，在臨床應用多年，對其腦保護作用曾有争議。神經節苷脂是一類含唾液酸的鞘糖脂，廣泛存在于脊椎動物各種組織的細胞膜，在神經細胞内的含量最為豐富。神經節苷脂能夠促進神經細胞分化、神經突生長和突觸形成，并且參與了神經可塑性的調控和腦損傷後的功能恢複，因此被認為對中樞和周圍神經系統具有神經營養和神經保護作用。依達拉奉通過消除或減少氧自由基特别是其中的超氫氧離子的産生，減輕滞後于氧自由基産生的脂質過氧化反應，兩者共同作用減輕了神經細胞的損傷從而減輕了腦水腫。

4.高壓氧治療50年代前蘇聯學者即已報道用高壓氧（HBO）治療新生兒窒息取得滿意效果。近來國内研制成嬰兒透明氧艙，新生兒臨床應用高壓氧治療才得以逐步開展，主要用于治療HIE。據國内報道高壓氧治療HIE新生兒期療效較滿意，但缺乏遠期随訪結果，今後尚需對其遠期療效及可能産生的副作用進行深入研究。

高壓氧的作用機理：（1）提高血氧分壓，改善組織供氧，在2個大氣壓下吸入純氧，肺泡氧分壓和血液中物理溶解的氧量，較常壓下吸入空氣增加10倍以上，顯着改善各髒器組織的氧供，從而對全身和局部缺氧性疾病發揮治療作用。（2）改善腦細胞代謝，促進腦損傷修複。（3）使正常部位腦組織的血管收縮，血流量減少，有利于防治腦水腫。（4）在2個大氣壓的高壓氧下，可使紅細胞的變形性增加，促進了紅細胞通過毛細血管的能力，增強組織氧合作用。

5.其他近年來國内報道用于治療HIE的藥物尚有複方丹參注射液，認為該藥具有鈣離子通道拮抗作用和氧自由基消除作用，并能增加腦血流速度，降低搏動指數和阻力指數，改善腦血流，促進神經細胞功能恢複。靜脈滴入，5～7天為一療程。其他如尼莫地平、大量維生素C等僅為個别報道。

預後

新生兒HIE不僅可引起圍産期新生兒死亡，而且是新生兒期以後造成傷殘兒童主要原因之一。因此，在新生兒期如何正确判斷HIE患兒的預後，是廣大醫務工作者和患兒家屬所關心的問題。近年來國内報道經過治療後，HIE後遺症發生率在25%～35%之間。若繼續改進治療，則後遺症的發生尚可減少。

分型

根據病情不同分輕、中、重三度：

輕度

易激惹、興奮、震顫、原始反射活躍。

中度

抑制狀态、嗜睡或淺昏迷、肌張力低下，半數病例有驚厥發作、呼吸暫停，原始反射減弱。

重度

昏迷狀态、反射消失、肌張力減弱或消失，出現驚厥且呈持續狀态，或為去大腦僵直狀态。

鑒别診斷

應排除新生兒期電解質紊亂、顱内出血和産傷等原因引起的抽搐，以及宮内感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病所引起的腦損傷。

疾病預後

提示不良預後的因素有：①重度HIE；②出現腦幹症狀：如瞳孔和呼吸節律的改變；③驚厥出現早、發作頻繁，藥物不能控制。④治療一周後症狀仍未好轉。⑤腦電圖明顯異常，顱腦B超和CT有Ⅲ-Ⅳ級腦室内出血，腦實質有大面積缺氧缺血性改變，後期出現軟化囊腔空洞等。⑥合并全身多髒器功能衰竭。

疾病預防

該病無特效治療方法，應着力預防胎兒宮内窘迫，并提高新生兒窒息複蘇水平。為了避免嬰兒剛出生便受到缺氧缺血性腦病的傷害，孕婦應和醫護人員配合，積極采取措施預防分娩意外的發生。孕婦應定期做産前檢查，以便能及時發現和各種妊娠并發症、合并症等高危因素，使之避免或減少胎兒宮内缺氧及難産的發生。若發現高危妊娠應及時處理，避免早産和手術産;提高産科技術;對高危妊娠進行産時胎心監護，及早發現胎兒宮内窘迫并進行處理。

醫務人員須認真仔細觀察産程，及時發現和妥善處理胎兒宮内缺氧及難産，以減輕或避免缺氧對腦組織的損害。在分娩過程中要嚴密監護胎兒心率，定時測定胎兒頭皮血pH和血氣，發現宮内窘迫須及時給氧及靜注葡萄糖等藥物，并選擇最佳方式盡快結束分娩。醫生應正确掌握陰道助産與剖宮産術的指征，杜絕或減少困難的陰道助産術的發生。及時作好新生兒搶救的準備。當胎頭娩出後，立即擠淨口鼻内粘液，生後再次擠出或吸出口、鼻咽部分泌物，并做好一切新生兒複蘇準備工作。一旦發現胎兒宮内窘迫，立即為産婦供氧，并準備新生兒的複蘇和供氧。新生兒出生後宜平卧，頭部稍高，少擾動。生後窒息的新生兒，要力争在5分鐘内建立有效呼吸和完善的循環功能，盡量減少生後缺氧對腦細胞的損傷。n對于新生兒缺氧缺血性腦病經治療後痊愈的患兒，家長在日常應留意觀察嬰兒身體情況，若發現異常需及時送院檢查治療，以降低後遺症出現的幾率。