化學名稱
2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇
分子結構式
理化性質
白色或類白色結晶性粉末，從乙酸乙酯中得到乳白色結晶，MP158-160℃。微臭，稍具苦鹹味。溶于水(1:100)，乙醇(1:200)，氯仿(1:250)，微溶于乙醚，難溶于二甲基甲酰氨，溶于無機酸。飽和水溶液pH 5左右。避光保存。氨基甲酸酯從甲氰中得到結晶，MP 151-152℃。氫化琥珀酸酯MP 109℃。磷酸酯結晶， MP 237-238℃。苯甲酸鹽MP 102℃。
藥理學
除用于抗滴蟲和抗阿米巴原蟲外，近年來，廣泛地應用于抗厭氧菌感染。本品的硝基，在無氧環境中還原成氨基而顯示抗厭氧菌作用，對需氧菌或兼性需氧菌則無效。對下列厭氧菌有較好的抗菌作用:①拟杆菌屬，包括脆弱拟杆菌；②梭形杆菌屬；③梭狀芽孢杆菌屬，包括破傷風杆菌；④部分真杆菌；⑤消化球菌和消化鍊球菌等。
口服吸收良好（＞80%），口服250mg或500mg,1〜2小時血清藥物濃度達峰，分别為6μg/ml和12μg/ml。靜脈滴注本品15mg/kg，以後每6小時滴注7.5mg/kg，血漿藥物濃度達穩 态時峰濃度為25μg/ml，谷濃度可達18μg/ml。本品在體内分布廣泛，可進人唾液、乳汁、肝膿腫的膿液中，也可進入腦脊液（正常人腦脊液中的濃度可達血液的50%）。在體内，經側鍊氧化或與葡萄糖醛酸結合而代謝，有20%藥物則不經代謝。其代謝物也有一定活性。甲硝唑及其代謝物大量由尿排洩（占總量的60%〜80%），少量由糞排出（6%〜15%）。t1/2約為8小時。
适應症
主要用于治療或預防上述厭氧菌引起的系統或局部感染，如腹腔、消化道、女性生殖系、下呼吸道、皮膚及軟組織、骨和關節等部位的厭氧菌感染，對敗血症、心内膜炎、腦膜感染以及使用抗生素引起的結腸炎也有效。治療破傷風常與破傷風抗毒素（TAT）聯用。還可用于口腔厭氧菌感染。
用法和用量
由于劑型及規格不同，用法用量請仔細閱讀藥品說明書或遵醫囑。大劑量可緻抽搐。
用途
用于治療腸道和腸外阿米巴病（如阿米巴肝膿腫、胸膜阿米巴病等）。還可用于治療陰道滴蟲病、小袋蟲病和皮膚利什曼病、麥地那龍線蟲感染等。目前還廣泛用于厭氧菌感染的治療。
藥理毒理
本品為硝基咪唑衍生物，可抑制阿米巴原蟲的氧化還原反應，使原蟲氮鍊發生斷裂。體外試驗證明，藥物濃度為1～2mg／L時，溶組織阿米巴于6～20／小時即可發生形态改變，24小時内全部被殺滅，濃度為0．2mg／L．時，72小時内可殺死溶組織阿米巴。本品有強大的殺滅滴蟲的作用，其機理未明。 甲硝唑對厭氧微生物有殺滅作用，它在人體中還原時生成的代謝物也具有抗厭氧菌作用，抑制細菌的脫氧核糖核酸的合成，從而幹擾細菌的生長、繁殖，最終緻細菌死亡。 對某些動物有緻癌作用。
藥效學
本品為硝基咪唑衍生物，可抑制阿米巴原蟲氧化還原反應，使原蟲氮鍊發生斷裂。體外試驗證明，藥物濃度為l～2mg/L時，溶組織阿米巴于6～20小時即可發生形态改變，24小時内全部被殺滅，濃度為0.2g/ml時，72小時内可殺死溶組織阿米巴。本品有強大的殺滅滴蟲的作用，其機理未明。抗菌譜包括脆弱類杆菌和其他類杆菌屬、梭形杆菌、産氣芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌屬和消化鍊球菌屬等。其殺菌濃度稍高于抑菌濃度。甲硝唑對缺氧情況下生長的細胞和厭氧微生物起殺滅作用，它在人體中還原時生成的代謝物，也具有抗厭氧菌作用，但對需氧菌和兼性厭氧菌無作用。厭氧菌的硝基還原酶在敏感菌株的能量代謝中起重要作用。藥物的硝基還原成一種細胞毒,從而作用于細菌的DNA代謝過程，抑制細菌的脫氧核糖核酸的合成，幹擾細菌的生長、繁殖，最終導緻細胞死亡。而耐藥菌往往缺乏硝基還原酶。
藥動學
口服或直腸給藥後能迅速而完全地吸收，蛋白結合率＜20％，吸收後廣泛分布于各組織和體液中，且能通過血腦屏障，藥物有效濃度能夠出現在唾液、膽汁、乳汁、羊水、精液、尿液、膿液和腦脊液中。有報道，藥物在胎盤、乳汁、膽汁的濃度與血漿濃度相似。健康人腦脊液中血藥濃度為同期血藥濃度的43％。少數腦膿腫患者，每日服用1.2～1.8g後，膿液的藥濃度(34～45μg/ml)高于同期的血藥濃度(ll～35μg/ml)。耳内感染後其膿液内的藥物濃度在8.5μg/ml以上。口服後l～2小時血藥濃度達高峰，靜脈給藥後20分鐘達峰值。有效濃度能維持12小時。口服0.25、0.4g、0.5g、2g後的血藥峰值分别為6、9、12、40g/ml。肛栓0.5g及1g直腸給藥後8～10小時，血藥峰值分别為5.1及7.3μg/ml。T1/2為7～7.8小時。本品經腎排出60～80％，約20％的原形藥從尿中排出，其餘以代謝産物(25％為葡糖醛酸結合物。14％為其他代謝結合物)形式由尿排出。10％随糞便排出。14％從皮膚排洩。
用法用量
1、成人常用量(1)腸道阿米巴病，一次0.4~0.6g，一日3次，療程7日；腸道外阿米巴病，一次0.6~0.8g，一日3次，療程20日。(2)賈第蟲病，一次0.4g，一日3次，療程5~10日。(3)麥地那龍線蟲病，一次0.2g，療程7日。(4)小袋蟲病，一次0.2g，一日2次，療程5日。(5)皮膚利什曼病，一次0.2g，一日4次，療程10日。間隔10日後重複一療程。(6)滴蟲病，一次0.2g，一日4次，療程7日；可同時用栓劑，每晚0.5g置入陰道内，連用7~10日。(7)厭氧菌感染，口服每日0.6~1.2g，分3次服，7~10日為一療程。
2、小兒常用量(1)阿米巴病，每日按體重35~50mg/kg，分3次口服，10日為一療程。(2)賈第蟲病，每日按體重15~25mg/kg，分3次口服，連服10日；治療麥地那龍線蟲病、小袋蟲病、滴蟲病的劑量同賈第蟲病。(3)厭氧菌感染，口服每日按體重20~50mg/kg.
不良反應
15—30％病例出現不良反應，以消化道反應最為常見，包括惡心、嘔吐、食欲不振、腹部絞痛，一般不影響治療；神經系統症狀有頭痛、眩暈，偶有感覺異常、肢體麻木、共濟失調、多發性神經炎等，大劑量可緻抽搐。少數病例發生等麻疹、潮紅、瘙癢、膀胱炎、排尿困難、口中金屬味及白細胞減少等，均屬可逆性，停藥後自行恢複。
(1)靜脈給藥的不良反應。最嚴重的為癫痫發作和周圍神經病變。後者主要表現為肢端麻木和感覺異常。某些病例長程用藥時，周圍神經病變持續。其他常見的不良反應有①胃腸道症狀，惡心、嘔吐、腹部不适、腹瀉、口腔金屬味；②可逆性粒細胞減少；③紅斑疹、荨麻疹；④中樞神經系統症狀，如頭痛、眩暈、暈厥、共濟失調和精神錯亂；⑤局部反應如血栓性靜脈炎；⑥其他有發熱、尿色發黑，可能為本品代謝物所緻，似無臨床意義。
(2)口服時的不良反應。①腸胃道症狀，如惡心、厭食、嘔吐、腹瀉、中上腹不适、腹部痙攣、便秘。②口腔偶有口腔明顯金屬異味、舌苔厚、舌炎和胃炎，可能與念珠菌急劇增長有關。③血液系統可逆性粒細胞和紅細胞減少。④心血管心電圖T波平坦。⑤中樞神經系統癫痫、周圍神經病變、眩暈、共濟失調、精神錯亂、易興奮、抑郁、乏力和失眠。⑥過敏、荨麻疹、紅斑疹、潮紅、鼻充血、陰道或外陰幹燥、發熱。⑦泌尿系排尿困難、膀胱炎、多尿、尿失禁、黑尿。⑧其他陰道黴菌過長、性欲減退、直腸炎、關節痛似血清病。應用本品時若飲酒，可出現腹部不适、惡心、嘔吐、潮紅、頭痛、酒味改變；罕見胰腺炎，停藥後即消退；節段性回腸炎患者大劑量長程用藥，其胃腸道癌腫、乳房癌的發病率增高，原因不明。
(3)逾量表現有報道口服本品27mg/kg，每日3次，共20天；或首劑75mg/kg，繼以7.5mg/kg維持，未見不良反應。意外頓服15g，出現惡心、嘔吐和共濟失調。惡性腫瘤患者用本品作為放射緻敏劑，隔日給藥6一10.4g，5—7天後出現癫痫、周圍神經病變等神經毒性反應。
可引起胃腸道反應惡心、嘔吐、食欲不振、腹脹、腹瀉。個别病例頭痛、失眠、皮疹、白細胞減少，麻木、感覺異常、運動障礙、共濟失調、情緒失常、可引起過敏性暫時近視、剝脫性皮炎。
[心血管系統]注射此藥患者，6％可發生血栓形成性靜脈炎。
[呼吸系統]首次報道此藥可緻肺炎，1例有花粉過敏史并口服避孕藥多年，患複發性陰道炎，用此藥治療當天即發生高熱、咳嗽、結膜炎及周身斑丘疹，胸部X線檢查示肺浸潤及雙側胸腔積液。
[神經系統]一般劑量可引起頭痛、頭暈、共濟失調、抑郁、甚至癫痫樣發作但罕見。大劑量或治療時間長可發生嚴重的中樞神經系統毒性作用，如驚厥、共濟失調及意識錯亂，偶爾出現末梢感覺神經病變。靜脈用藥可發生頭痛、發熱、頭暈及虛脫。
[消化系統]可發生食欲不振、口有金屬味、惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉，症狀的嚴重性大多與劑量有關。
[泌尿系統]可出現尿道不适及黑色尿。
[造血系統]可有輕度的白細胞及中性細胞減少，1例用藥1周後有骨髓受抑制現象；1例發生粒細胞減少，停藥3天後有改善；2例發生再生障礙性貧血。
[皮膚]此藥可緻瘙癢及皮疹。1例發生固定性藥疹及玫瑰糠疹樣皮疹。1例首次服0.4g，服後40分鐘感全身皮膚瘙癢，繼而面頸、軀幹及四肢出現大小不等淡紅色丘疹，搔之迅速融合成片。
禁忌症
有活動性中樞神經系統疾患和血液病者禁用。
(1)孕婦藥物可透過胎盤、迅速進入胎兒循環。動物實驗發現腹腔内給藥對胎仔具毒性，而口服給藥并無毒性。本品對胎兒的影響尚無足夠和嚴密的對照研究，因此孕婦隻有具明确指證時才選用本品。
(2)本品在乳汁中的濃度與血中濃度相似。乳母是否停藥或中斷授乳取決于用藥的必要性。若必須用藥，應中斷授乳。
(3)年人用本品時藥動學有所改變，因此需監測血藥濃度。
(4)對本品和其他咪唑類藥物有過敏史者應禁用。
(5)本品為硝咪唑類藥物，血液惡液質者應慎用。
(6)孕婦及哺乳期婦女禁用。
(7)原有肝髒疾患者，劑量應減少。出現運動失調或其他中樞神經系統症狀時應停藥。
有活動性中樞神經系統疾患和血液病者亦禁用動物實驗中有緻癌、緻畸胎、緻突變作用。
哺乳期婦女、妊娠3個月内的孕婦、有中樞神經系統病變和血病患者禁用。
有肝髒病者劑量宜減少。
注意事項
(1)對診斷的幹擾：本品的代謝産物可使尿液呈深紅色。
(2)原有肝髒疾患者劑量應減少。出現運動失調或其他中樞神經系統症狀時應停藥。重複一個療程之前，應做白細胞計數。厭氧菌感染合并腎功能衰竭者，給藥間隔時間應由8小時延長至12小時。
(3)本品可抑制酒精代謝，用藥期間應戒酒，飲酒後可能出現腹痛、嘔吐、頭痛等症狀。
藥物相互作用
（1）本品可減緩口服抗凝血藥(如華法林等）的代謝，而加強其作用，使凝血酶原時間延長。
（2）西咪替丁等肝酶誘導劑可使本品加速消除而降效。
（3）本品可抑制乙醛脫氫酶，因而可加強乙醇的作用，導緻雙硫醒反應。在用藥期間和停藥後1周内，禁用含乙醇飲料或藥品。
制劑
片劑：每片0.2g。
注射液：50mg（10ml）；100mg（20ml）；500mg（100ml）；1.25g（250ml）；500mg（250ml）。甲硝唑葡萄糖注射液：250ml，含甲硝唑0.5g及葡萄糖12.5g。
栓劑:每個0.5g；1g。直腸給藥，1次0.5g，1日1.5g。甲硝唑陰道泡騰片：每片0.2g。陰道給藥，1次0.2〜0.4g，7日為一療程。
藥典介紹
【鑒别】 (1) 取本品約10mg，加氫氧化鈉試液2ml微溫，即得紫紅色溶液；滴加稀鹽酸使成酸性即變成黃色，再滴加過量氫氧化鈉試液則變成橙紅色。
(2) 取本品約0.1g，加硫酸溶液(3→100)4ml，應能溶解；加三硝基苯酚試液10ml，放置後即生成黃色沉澱。
(3) 取吸收系數項下的溶液，照紫外-可見分光光度法（附錄ⅣA）測定，在277nm的波長處有最大吸收，在241nm的波長處有最小吸收。
(4) 本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集112 圖）一緻。
【檢查】乙醇溶液的澄清度與顔色 取本品，加乙醇溶解并稀釋成每1ml中約含5mg的溶液，溶液應澄清；如顯渾濁，與1号濁度标準液（附錄Ⅸ B）比較，不得更濃；如顯色，與黃色或黃綠色2号标準比色液（附錄Ⅸ A）比較不得更深。
有關物質 避光操作。取本品約100mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取适量，用流動相稀釋制成每1ml中含0.2mg的溶液，作為供試品溶液；另取2-甲基-5-硝基咪唑對照品約20mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。分别精密量取供試品溶液2ml與對照品溶液1ml，置同一100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法（附錄Ⅴ D）測定，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以甲醇-水（20:80）為流動相，檢測波長為315nm，理論闆數按甲硝唑峰計算不低于2000，甲硝唑峰與2-甲基-5-硝基咪唑峰的分離度應不小于2.0。取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使甲硝唑色譜峰的峰高為滿量程的10％；再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl，分别注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有與2-甲基-5-硝基咪唑相同保留時間的色譜峰，其峰面積不得大于對照溶液中甲硝唑峰面積的0.5倍（0.1％）；各雜質峰面積的和不得大于對照溶液中甲硝唑峰面積（0.2％）。
幹燥失重 取本品，在105 ℃幹燥至恒重，減失重量不得過0.5 ％（附錄Ⅷ L）。
熾灼殘渣 取本品1.0g，依法檢查（附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1 ％。
重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之十。
【含量測定】 取本品約0.13g ，精密稱定，加冰醋酸10ml溶解後，加萘酚苯甲醇指示液2 滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯綠色，并将滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當于17.12mg 的C6H9N3O3。
【類别】抗厭氧菌藥、 抗滴蟲藥。
【生産企業】
山西津華晖星制藥有限公司、浙江尖峰海洲制藥有限公司、武漢五景藥業有限公司、山東健康藥業有限公司、雲南銘鼎藥業有限公司、河南天方藥業股份有限公司、開開援生制藥股份有限公司、沈陽市良苑制藥廠、北京曙光藥業有限責任公司、邯鄲市趙都制藥廠、四川迪康科技藥業股份有限公司、江蘇吳中實業股份有限公司蘇州第六制藥廠、濟南中聯博康藥業有限公司、新疆博樂市制藥廠。
