生物制品:生物藥品-中文百科頻道

曆史

在10世紀時，中國發明了種痘術，用人痘接種法預防天花，這是人工自動免疫預防傳染病的創始。種痘不僅減輕了病情，還減少了死亡。17世紀時，俄國人來中國學習種痘，随後傳到土耳其、英國、日本、朝鮮、東南亞各國，後又傳入美洲、非洲。1796年英國人E.詹納發明接種牛痘苗方法預防天花，他用弱毒病毒（牛痘）給人接種，預防強毒病毒（天花）感染，使人不得天花。

此法安全有效，很快推廣到世界各地。牛痘苗可算作第一種安全有效的生物制品。微生物學和化學的發展促進了生物制品的研究與制作。19世紀中期，“免疫”概念已基本形成。1885年法國人L.巴斯德發明狂犬病疫苗，用人工方法減弱病毒的緻病毒力，做成疫苗，被狂犬咬傷的人及時注射疫苗後，可避免發生狂犬病。巴斯德用同樣方法制成雞霍亂活疫苗、炭疽活疫苗，将過去以毒攻毒的辦法改為以弱制強。D.E.沙門、H.O.史密斯等人研究加熱滅活疫苗，先後研制成功傷寒、霍亂等滅活疫苗。

19世紀末日本人北裡柴三郎和德國人貝林，E.(A.）用化學法處理白喉和破傷風毒素，使其在處理後失去了緻病力，接種動物後的血清中和相應的毒素，這種血清稱為抗毒素，這種脫毒的毒素稱為類毒素。R.科赫制成結核菌素，用來檢查人體是否有結核菌感染。抗原—抗體反應概念的出現，有助于臨床診斷。這些為微生物和免疫學發展奠定了基礎，繼續發展出各種生物制品，在預防疾病方面越發顯得重要，是控制和消滅傳染病不可缺少的步驟之一。

發展

中國的生物制品事業始于20世紀初。1919年成立了中央防疫處，這是中國第一所生物制品研究所，規模很小，隻有牛痘苗和狂犬病疫苗，幾種死菌疫苗、類毒素和血清都是粗制品。中華人民共和國成立後，先後在北京、上海、武漢、成都、長春和蘭州成立了生物制品研究所，建立了中央（現為中國）生物制品檢定所，它執行國家對生物制品質量控制、監督，發放菌毒種和标準品。後來，在昆明設立中國醫學科學院醫學生物學研究所，生産研究脊髓灰質炎疫苗。生物制品現已有龐大的生産研究隊伍，成為免疫學應用研究和計劃免疫科學技術指導中心。湯飛凡1957年發現沙眼病原體，他對中國生物制品事業有很大貢獻。

在控制和消滅傳染病方面，接種預防生物制品效果顯着，在公共衛生措施方面收益最佳，這不僅是一個國家或地區，而且是世界性的措施。世界衛生組織(WHO)1966年發表宣言，提出10年内全球消滅天花，1980年正式宣布天花在地球上被消滅。1978年WHO又作出擴大免疫規劃(EPI），目的是對全球兒童實施免疫。EPI是用四種疫苗預防六種疾病，即卡介苗預防結核病；麻疹活疫苗預防麻疹；脊髓灰質炎疫苗預防脊髓灰質炎；百白破三聯預防百日咳、白喉和破傷風，有計劃地從兒童開始，使世界兒童都得到免疫。1981年，中國響應WHO的号召，實行計劃免疫，按要求用國産四種疫苗預防六種疾病。

1988年以省為單位達到了85%的疫苗接種複蓋率。1990年以縣為單位，兒童達到85%的接種複蓋率。診斷制劑品種的增多和方法的改進，促進了試驗診斷水平的提高；現已應用到血清流行病學以及疾病的監測。中國生産血液制劑已有30多年的曆史，品種在逐年增加。

春夏季節是麻疹、腮腺炎、狂犬病、肝炎等傳染病高發期，疫苗需求旺盛。上半年，我國生物藥品制造業實現銷售收入1076.63億元，同比增長16.34%，增速較上年同期提高1.18個百分點，較1季度提高1.7個百分點。

本報北京訊（記者落楠）6月25日，國家藥監局藥品審評中心發布并施行《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》。該指導原則适用于預防用生物制品、治療用生物制品和按生物制品管理的體外診斷試劑，從技術角度闡述生物制品上市後注冊管理事項變更中藥學變更研究

2季度，全國共報告法定傳染病207.64萬例，死亡4122人，報告發病數呈逐月增加趨勢。夏季為肝炎高發期，2季度，病毒性肝炎發病數36.18萬例，占甲乙類傳染病報告發病數的37.25%；丙類傳染病報告發病數居前三位的病種依次為手足口病、其它感染性腹瀉病和流行性腮腺炎，其中流行性腮腺炎報告發病總數為12.66萬例，占丙類傳染病報告發病數的11.46%。

随着微生物學、免疫學和分子生物及其他學科的發展，生物制品已改變了傳統概念。對微生物結構、生長繁殖、傳染基因等，也從分子水平去分析，現已能識别蛋白質中的抗原決定簇，并可分離提取，進而可人工合成多肽疫苗。對微生物的遺傳基因已有了進一步認識，可以用人工方法進行基因重組，将所需抗原基因重組到無害而易于培養的微生物中，改造其遺傳特征，在培養過程中産生所需的抗原，這就是所謂基因工程，由此可研制一些新的疫苗。

70年代後期，雜交瘤技術興起，用傳代的瘤細胞與可以産生抗體的脾細胞雜交，可以得到一種既可傳代又可分泌抗體的雜交瘤細胞，所産生的抗體稱為單克隆抗體，這一技術屬于細胞工程。這些單克隆抗體可廣泛應用于診斷試劑，有的也可用于治療。科學的突飛猛進，使生物制品不再單純限于預防、治療和診斷傳染病，而擴展到非傳染病領域，如心血管疾病、腫瘤等，甚至突破了免疫制品的範疇。中國生物制品界首先提出生物制品學的概念，而有的國家則稱之為疫苗學。

進入21世紀，張勇飛等專家根據中藥歸經理論發現了許多中藥的提取物——多糖、皂苷等，具有對生物活性分子和低級活性生物具有特殊的保護作用，富含羟基的中藥多糖、親水親脂的中藥皂苷能和生物活性分子和低級活性生物結合，構建多維網絡空間氫鍵結構，在生物活性分子和低級活性生物表面形成假性水化膜，通過這種多維網絡空間氫鍵假性水化膜實現對生物活性分子和低級活性生物的保護作用，這樣形成了穩定、堅固的多維網絡空間氫鍵水化膜，更好地保護生物活性分子和低級活性生物免受外界環境的破壞。在這獨創的多維網絡空間氫鍵膜理論指導下，成功地将中多糖和皂苷應用到疫苗和抗體的制造，實現了中藥歸經、免疫原及免疫蛋白保護和免疫增強一體化的生物制品新功能，取得很好的臨床效果

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應用

應用分預防、治療和診斷三個方面。

1、治療制品包括各種血液制劑、免疫制劑如幹擾素。按治療作用機理可分為特異的（如抗毒素和γ-球蛋白）和非特異的（如幹擾素和人白蛋白等）。臨床醫生将抗毒素及γ-球蛋白作常規治療用藥品，實際上也起預防作用。血液制劑在治療用生物制品中占非常大的比例。中國生産和正在研制的血液制劑已有50餘種。有些單克隆抗體已用于治療。血液中某些含量少的組分整合到微生物基因中，可大量生産，如□因子。主要的預防和治療用生物制品見表主要的預防和治療用生物制品

2、預防疫苗

包括類毒素的發明是為了預防傳染病。大多數烈性傳染病已有疫苗，根據各種傳染病的性質特點、傳染源、傳播方式，用于預防的疫苗有以下幾種：

①消滅傳染病的疫苗。有些人類傳染病病原體沒有中間寄主，有可能用疫苗高度免疫人群，使病原體不能在人群中傳播并最終被消滅，如天花已被消滅。麻疹、脊髓灰質炎用疫苗高度免疫後，有可能被徹底消滅。

②保護群體的疫苗。如中國的乙型腦炎疫苗、乙型肝炎疫苗、流感杆菌多糖疫苗、流腦多糖疫苗、卡介苗等。例如，以昆蟲為中間寄主的傳染病，往往難以消滅其傳染源，但當群體達到一定免疫水平，即易感人群接種疫苗複蓋率達到85%以上時，就能控制其流行。盡管人群中有少數人沒有接種疫苗，但由于群體具備足夠的免疫能力，阻斷了傳染源，這些人也可受到保護。

③全球性而局部流行或地區性傳染病用疫苗。對傷寒、霍亂、鼠疫、森林腦炎、黃熱病、斑疹傷寒等疾病，在人群中疫苗免疫有針對性，如疫區人群、常發病地區易感部分人群進行普遍接種疫苗。

④保護個體的疫苗。有些疾病隻侵襲某種類型的人，或某些人感染了某種疾病後，具有很大的危險性，如流行性感冒對老年體弱的人，水痘病毒對病房體弱兒童。這類疫苗有多價滅活流感疫苗、水痘疫苗、肺炎球菌多糖疫苗、鍊球菌疫苗等。

⑤控制先天性疾病的疫苗。如風疹活疫苗。風疹病毒對受感者本身沒有多大危害，但若孕婦感染，可侵犯子宮内發育的胎兒，造成新生兒先天性畸形。

⑥有接觸某些傳染病危險的人用疫苗。如接觸狂犬病後或去疫區應接種這種疫苗。中國無黃熱病，但去非洲、南美洲的人員必須接種黃熱病疫苗。疫苗類制劑都含有抗原，接種人體後，刺激體内免疫系統細胞，産生體液免疫或細胞免疫，以防止相應病原體的感染，這種免疫稱作自動免疫。γ－球蛋白（包括一些抗毒素）是起預防作用的抗體，給人注射後可不感染相應疾病，這種免疫稱作被動免疫。由于體内的新陳代謝，所注入的抗體半衰期很短，1～2周即消失，但其優點在于生效快。各種疫苗的使用大多有一定對象，不同疫苗有不同的接種途徑。接種方法有肌肉、皮下、皮内、皮上劃痕；口服有糖丸、膠囊或液體；氣霧法分氣溶膠法（如腮腺炎活疫苗）、噴鼻法（如流感疫苗）。

一般來說，濃度較大的疫苗宜采用肌肉或深部皮下注射，如果注射皮下淺層，往往局部出現硬塊或無菌化膿。皮上劃痕疫苗不可注射。皮内注射疫苗用量少，但有的可能反應較強，有的免疫持久性差。口服疫苗方法簡便，較為理想。常規用的隻有脊髓灰質炎活疫苗和口服卡介苗，正在研制的有口服傷寒疫苗、口服痢疾和霍亂疫苗等。治療用于治療的生物制品包括各種血液制劑、抗毒素和其他免疫制劑。按其作用機理可分為特異性免疫治療和非特異性治療。

前者如各種抗毒素和特異的丙種球蛋白；後者如幹擾素、轉移因子、白蛋白等。血液制劑是指健康人或胎盤血液經分離提純後制成的多種有效的血液成分，每種成分都有其獨特生理性能。對病人來說，除大量失血者外，絕大多數人隻需要某一種或幾種成分，如甲型血友病人隻缺□因子，補充□因子即可滿足需要，這樣既節省血液，又可提高療效。

血漿可代替全血功能，白蛋白可代替血漿。γ-球蛋白除用于防治某些傳染病外，還可用于治療γ-球蛋白缺乏症。幹擾素有廣譜抗病毒、抗腫瘤生長、調節機體的免疫反應等多種物質活性，是免疫反應介質之一。轉移因子是細胞免疫中的重要介質，能激活細胞免疫反應，凡細胞免疫低下引起的疾病均可采用。轉移因子還可抗感染（增強細胞免疫功能），可用于治療惡性腫瘤和自身免疫病。

3、診斷制品

大都用于檢測相應抗原、抗體或機體免疫狀态，屬于免疫學方法診斷。随着免疫學技術的發展，診斷用生物制品的種類不斷增多，不僅用于傳染病，也用于其他疾病。主要包括兩類：①診斷血清，包括細菌類、病毒立克次氏體類、抗毒素類、腫瘤類、激素類、血型及HLA、免疫球蛋白診斷血清、轉鐵蛋白、紅細胞溶血素、生化制劑等。②診斷抗原，包括細菌類、病毒立克次氏體類、毒素類、梅毒診斷抗原、鼠疫噬菌體等。此外還有紅細胞類、熒光抗體、酶聯免疫的酶标記制劑、放射性核标記的放射免疫制劑、妊娠診斷制劑（激素類）、診斷用單克隆抗體。

用于診斷的生物制品可分以下幾類：

①體内試驗診斷制劑類。常用的有布魯斯氏菌素、結核菌素和錫克試驗毒素（白喉）三種，皮内注射0.1ml，觀察反應，判斷是否患過相應疾病或免疫接種成功否。

②一般傳染病的診斷制劑類。包括各種診斷菌液、病毒液和診斷血清。

③診斷腫瘤用制劑。如甲胎蛋白血清、癌胚抗原診斷試劑盒等。

④測定免疫水平的診斷制劑。測定人體内所含的五種免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM、IgD、IgE），以Ig單價診斷血清與患者血清作定量測定，用于疾病診斷、治療以及機體免疫功能的測定，亦是臨床診斷某些疾病的重要指标。

⑤激素用診斷制劑。如妊娠診斷制劑。不良反應使用生物制品後可能會發生不良反應，這與制品的菌種毒種、型别、抗原濃度、所用培養基、滅活或減毒過程、佐劑、保護劑、受者個體差異、年齡、性别、接種史、傳染病史、被動獲得抗體等因素有關。接種疫苗和類毒素常見的反應，如細菌内毒素引起的毒性反應，所有細菌制劑都可引起發燒和局部的腫、痛、熱的炎症反應，一般在接種後48小時内發生。精制類毒素和病毒類疫苗，一般反應比較輕微。活疫苗類接種後實際上産生一次輕度感染過程，在活菌或病毒增殖到引起發燒或其他反應之前，常有幾天或長一些的潛伏期,這些感染反應常伴有低熱，有的有皮疹、淋巴結腫大等。