基本原理
簡述
冷凍幹燥的基本原理是基于水的三态變化。水有固态、液态和氣态，三種狀态既可以相互轉換又可以共存。當水在三相點（溫度為0.01℃，水蒸氣壓為610.5Pa）時，水、冰、水蒸氣三者可共存且相互平衡。在高真空狀态下，利用升華原理，使預先凍結的物料中的水分，不經過冰的融化，直接以冰态升華為水蒸汽被除去，從而達到冷凍幹燥的目的。凍幹制品呈海綿狀、無幹縮、複水性極好、含水分極少，相應包裝後可在常溫下長時間保存和運輸。由于真空冷凍幹燥具有其它幹燥方法無可比拟的優點，因此該技術問世以來越來越受到人們的青睐，在醫藥、生物制品和食品方面的應用已日益廣泛。血清、菌種、中西醫藥等生物制品多為一些生物活性物質，真空冷凍幹燥技術也為保存生物活性提供了良好的解決途徑。
詳解
冷凍幹燥是利用升華的原理進行幹燥的一種技術，是将被幹燥的物質在低溫下快速凍結,然後在适當的真空環境下,使凍結的水分子直接升華成為水蒸氣逸出的過程.冷凍幹燥得到的産物稱作凍幹物（lyophilizer），該過程稱作凍幹（lyophilization）。物質在幹燥前始終處于低溫(凍結狀态),同時冰晶均勻分布于物質中,升華過程不會因脫水而發生濃縮現象,避免了由水蒸氣産生泡沫、氧化等副作用。幹燥物質呈幹海綿多孔狀，體積基本不變，極易溶于水而恢複原狀。在最大程度上防止幹燥物質的理化和生物學方面的變性。冷凍幹燥機系由制冷系統、真空系統、加熱系統、電器儀表控制系統所組成。主要部件為幹燥箱、凝結器、冷凍機組、真空泵、加熱/冷卻裝置等。它的工作原理是将被幹燥的物品先凍結到三相點溫度以下，然後在真空條件下使物品中的固态水份（冰）直接升華成水蒸氣，從物品中排除，使物品幹燥。物料經前處理後，被送入速凍倉凍結，再送入幹燥倉升華脫水，之後在後處理車間包裝。真空系統為升華幹燥倉建立低氣壓條件，加熱系統向物料提供升華潛熱，制冷系統向冷阱和幹燥室提供所需的冷量。本設備采用高效輻射加熱，物料受熱均勻；采用高效捕水冷阱，并可實現快速化霜；采用高效真空機組，并可實現油水分離；采用并聯集中制冷系統，多路按需供冷，工況穩定，有利節能；采用人工智能控制，控制精度高，操作方便。欣谕儀器網對凍幹制品的質量要求是：生物活性不變、外觀色澤均勻、形态飽滿、結構牢固、溶解速度快，殘餘水分低。要獲得高質量的制品，對凍幹的理論和工藝應有一個比較全面的了解。凍幹工藝包括預凍、升華和再凍幹三個分階段。合理而有效地縮短凍幹的周期在工業生産上具有明顯的經濟價值。
一制品的凍結
溶液速凍時（每分鐘降溫10~50℃），晶粒保持在顯微鏡下可見的大小；相反慢凍時（1℃/分），形成的結晶肉眼可見。粗晶在升華留下較大的空隙，可以提高凍幹的效率，細晶在升華後留下的間隙較小，使下層升華受阻，速成凍的成品粒子細膩，外觀均勻，比表面積大，多孔結構好，溶解速度快，便成品的引濕性相對也要強些。藥品在凍幹機中預凍在兩種方式：一種是制品與幹燥箱同時降溫，；另一種是待幹燥箱擱闆降溫至-40℃左右，再将制品放入，前者相當于慢凍，後者則介于速凍與慢凍之間，因而常被采用，以兼顧凍幹效率與産品質量。此法的缺點是制品入箱時，空氣中的水蒸氣将迅速地凝結在擱闆上，而在升華初期，若闆升溫較快，由于大面積的升華将有可能超越凝結器的正常負荷。此現象在夏季尤為顯着。制品的凍結處于靜止狀态。經驗證明，過冷現象容易發生至使制品溫度雖已達到共晶點。但溶質仍不結晶，為了克服過冷現象，制品凍結的溫度應低于共晶點以下一個範圍，并需保持一段時間，以待制品完全凍結。
二升華的條件與速度
冰在一定溫度下的飽和蒸汽壓大于環境的水蒸氣分壓時即可開始升華；比制品溫更低的凝結器對水水蒸氣的抽吸與捕獲作用，則是維護升所必需的條件。氣體分子在兩次連續碰撞之間所走的距離稱為平均自由程，它與壓力成反比。在常壓下，其值很小，升華的水分子很容易與氣體碰撞又返回到蒸汽源表面，因而升華速度很慢。随着壓力降低13.3Pa以下，平均自由程增大105倍，使升華速度顯着加快，飛離出來的水分子很少改變自己的方面，從而形成了定向的蒸汽流。真空泵在凍幹機中起着抽除永久氣體的作用，以維護升華所必需的低壓強。1g水蒸氣在常壓下為1.25L而在13.3Pa時卻膨脹為10000升，普通的真空泵在單位時間内抽除如此大量的體積是不可能的。凝結器實際上形成了專門捕集水蒸氣的真空泵。制品與凝結的溫度通常為-25℃與-50℃。冰在該溫度下的飽和蒸汽壓分别為63.3Pa與1.1Pa,因而在升華面與冷凝面之間便産生了一個相當大的壓力差,如果此時系統内的不凝性氣體分壓可以忽略不計,它将促使制品升華出來的水蒸氣,以一定的流速定向地抵達凝結器表面結成冰霜。冰的升華熱約為2822J/克，如果升華過程不供給熱量，那末制品隻有降低内能來補償升華熱，直至其溫度與凝結器溫度平衡後，升華也就停止了。為了保持升華與冷凝來的溫度差，必須對制品提供足夠的熱量。
三升華過程
在升溫的第一階段（大量升華階段），制品溫度要低于其共晶點一個範圍。因此擱闆溫要加以控制，若制品已經部分幹燥，但溫度卻超過了其共晶點，此時将發生制品融化現象，而此時融化的液體，對冰飽和，對溶質卻未飽和，因而幹燥的溶質将迅速溶解進去，最後濃縮成一薄僵塊，外觀極為不良，溶解速度很差，若制品的融化發生在大量升華後期，則由于融化的液體數量較少，因而被幹燥的孔性固體所吸收，造成凍幹後塊狀物有所缺損，加水溶解時仍能發現溶解速度較慢。在大量升華過程，雖然擱闆和制品溫度有很大懸殊，但由于闆溫、凝結器溫度和真空溫度基本不變，因而升華吸熱比較穩定，制品溫度相對恒定。随着制品自上而下層層幹燥，冰層升華的阻力逐漸增大。制品溫度相應也會小幅上升。直至用肉眼已不到冰晶的存在。此時90%以上的水分已除去。大量升華的過程至此已基本結束，為了确保整箱制品大量升華完畢，闆溫仍需保持一個階段後再進行第二階段的升溫。剩餘百分之幾的水分稱殘餘水分，它與自由狀态的水在物理化學性質上有所不同，殘餘水分包括了化學結合之水與物理結合之水，諸如化合的結晶水結晶、蛋白質通過氫鍵結合的水以及固體表面或毛細管中吸附水等。由于殘餘水分受到某種引力的束縛，其飽和蒸汽壓則是不同程度的降低，因而幹燥速度明顯下降。雖然提高制品溫度促進殘餘水分的氣化，但若超過某極限溫度，生物活性也可能急劇下降。保證制品安全的最高幹燥溫度要由實驗來确定。通常我們在第二階段将闆溫+30℃左右，并保持恒定。在這一階段初期，由于闆溫升高，殘餘水分少又不易氣化，因此制品溫度上升較快。但随着制品溫度與闆溫逐漸靠攏，熱傳導變得更為緩慢，需要耐心等待相當長的一段時間，實踐經驗表明，殘餘水分幹燥的時間與大量升華的時間幾乎相等有時甚至還會超過。
将擱闆溫度與制品溫度随時間的變化記錄下來，即可得到凍幹曲線。比較典型的凍幹曲線系将擱闆升溫分為兩個階段，在大量升華時擱闆溫度保持較低，根據實際情況，一般可控制在-10至+10之間。第二階段則根據制品性質将擱闆溫度适當調高，此法适用于其熔點較低的制品。若對制品的性能尚不清楚，機器性能較差或其工作不夠穩定時，用此法也比較穩妥。如果制品共晶點較高，系統的真空度也能保持良好，凝結器的制冷能力充裕，則也可采用一定的升溫速度，将擱闆溫度升高至允許的最高溫度，直至凍幹結束，但也需保證制品在大量升華時的溫度不得超過共晶點。若制品對熱不穩定，則第二階段闆溫不宜過高。為了提高第一階段的升華速度，可将擱闆溫度一次升高至制品允許的最高溫度以上；待大量升華階段基本結束時，再将闆溫降至允許的最高溫度，這後兩種方式雖然使大量的升華速度有一些提高，但其抗幹擾的能力相應降低，真空度和制冷能力的突然降低或停電都可能會使制品融化。合理而靈活地掌握第一種方式，仍是目前較常用的方式。
基本内容
凍幹機（lyophilizer或freezedryer）起源于19世紀20年代的真空冷凍幹燥技術經曆了幾十年的起伏和徘徊後，在最後的20年中取得了長足進展。進入21世紀，真空凍幹技術憑借其它幹燥方法無法比拟的優點，越來越受到人們的青睐，除了在醫藥、生物制品、食品、血液制品、活性物質領域得到廣泛應用外，其應用規模和領域還在不斷擴大中。為此，真空冷凍幹燥必将成為21世紀的重要應用技術。
冷凍幹燥的基本原理是基于水的三态變化醫學教育網收集整理。水有固态、液态和氣态，三種相态既可以相互轉換又可以共存。當水在三相點（溫度為0.01℃，水蒸氣壓為610.5Pa）時，水、冰、水蒸氣三者可共存且相互平衡。在高真空狀态下，利用升華原理，使預先凍結的物料中的水分，不經過冰的融化，直接以冰态升華為水蒸汽被除去，從而達到冷凍幹燥的目的。凍幹制品成海綿狀、無幹縮、複水性極好、含水分極少，相應包裝後可在常溫下長時間保存和運輸。由于真空冷凍幹燥具有其它幹燥方法無可比拟的優點，因此該技術問世以來越來越受到人們的青睐，在醫藥、生物制品和食品方面的應用已日益廣泛。血清、菌種、中西醫藥等生物制品多為一些生物活性物質，真空冷凍幹燥技術也為保存生物活性提供了良好的解決途徑。
實驗凍幹機分類
實驗系列凍幹機追求的性能指标是體積小、重量輕、功能多、性能穩定、測試系統準确度高，最好是一機多用，能适應多種物料的凍幹實驗。實驗系列凍幹機種類的主要劃分方法有：
1、從功能上分
普通擱闆型：物料散裝于物料盤中，适用于食品、中草藥、粉末材料的凍幹。
帶壓蓋裝置型：适合西林瓶裝物料的幹燥，凍幹準備時，按需要将物料分裝在西林瓶中，浮蓋好瓶蓋後進行冷凍幹燥，幹燥結束後操作壓蓋機構壓緊瓶蓋，可避免二次污染、重新吸附水分，易于長期保存。
多歧管型：在幹燥室外部接裝燒瓶，對旋凍在瓶内壁的物料進行幹燥，這時燒瓶作為容器接在幹燥箱外的歧管上，燒瓶中的物料靠室溫加熱，通過多歧管開關裝置，可按需要随時取下或裝上燒瓶，不需要停機。
帶預凍功能型：物料預凍過程，冷阱作為預凍腔預凍物料，在幹燥過程，冷阱為捕水器，捕獲物料溢出的水分。帶預凍功能的凍幹機，冷凍幹燥過程物料的預凍、幹燥等均在凍幹機上完成，凍幹機使用效率高，節省了低溫冰箱的費用。
2、從結構上分
鐘罩型凍幹機：凍幹腔和冷阱為分立的上下結構，凍幹腔沒有預凍功能。該類型的凍幹機在物料預凍結束後轉入幹燥過程時需要人工操作。大部分實驗型凍幹機都為鐘罩型，其結構簡單、造價低。凍幹腔多數使用透明有機玻璃罩，便于觀察物料的凍幹情況。
原位型凍幹機：凍幹腔和冷阱為兩個獨立的腔體，凍幹腔中的擱闆帶制冷功能，物料置入凍幹腔後，物料的預凍、幹燥過程無需人工操作。該類型凍幹機的制作工藝複雜，制造成本高，但原位型凍幹機是凍幹機發展方向，是進行凍幹工藝摸索的理想選擇，特别适用于醫藥、生物制品及其他特殊産品的凍幹。
a、普通型b、多歧管型c、壓蓋型
優勢所在
幹燥的方法多種多樣，如曬幹、煮幹、烘幹、噴霧幹燥和真空幹燥等,但普通幹燥方法通常都在0℃以上或更高的溫度下進行。幹燥所得的産品一般都存在體積縮小、質地變硬的問題，易揮發的成分大部分會損失掉，一些熱敏性的物質發生變性、失活，有些物質甚至發生了氧化。因此，幹燥後的産品與幹燥前相比，在性狀上有很大的差别。
凍幹法則基本上在0℃以下進行，即在産品凍結的狀态下進行，隻在後期降低産品的殘餘水份含量時，才讓産品升至0℃以上的溫度，但一般不超過40℃。在真空條件下，當水蒸汽直接升華出來後，藥物剩留在凍結時的冰架中，形成類似海綿狀疏松多孔架構，因此它幹燥後體積大小幾乎不變。再次使用前，隻要加入注射用水，又會立即溶解。凍幹機
凍幹機相對常規方法，凍幹法具有如下優點：
*許多熱敏性的物質不會發生變性或失活。醫學教育網收集整理
*在低溫下幹燥時，物質中的一些揮發性成分損失很小。
*在凍幹過程中，微生物的生長和酶的作用無法進行，因此能保持原來的性狀。
*由于在凍結的狀态下進行幹燥，因此體積幾乎不變，保持了原來的結構，不會發生濃縮現象。
*由于物料中水分在預凍以後以冰晶的形态存在，原來溶于水中的無機鹽類溶解物質被均勻地分配在物料之中。升華時，溶于水中的溶解物質就析出，避免了一般幹燥方法中因物料内部水分向表面遷移所攜帶的無機鹽在表面析出而造成表面硬化的現象。
*幹燥後的物質疏松多孔，呈海綿狀，加水後溶解迅速而完全，幾乎立即恢複原來的性狀。
*由于幹燥在真空下進行，氧氣極少，因此一些易氧化的物質得到了保護。
*幹燥能排除95%～99%以上的水分，使幹燥後産品能長期保存而不緻變質。
*因物料處于凍結狀态，溫度很低，所以供熱的熱源溫度要求不高，采用常溫或溫度不高的加熱器即可滿足要求。如果冷凍室和幹燥室分開時，幹燥室不需絕熱，不會有很多的熱損失，故熱能的利用很經濟。
正所謂沒有完美的技術，真空冷凍幹燥技術的主要缺點是成本高。由于它需要真空和低溫條件，所以真空冷凍幹燥機要配置一套真空系統和低溫系統，因而投資費用和運轉費用都比較高。
凍幹機應用
真空冷凍幹燥技術在生物工程、醫藥工業、食品工業、材料科學和農副産品深加工等領域有着廣泛的應用。
藥品冷凍幹燥包括西藥和中藥兩部分。西藥冷凍幹燥在國内已經得到了一定的發展，很多較大型的制藥廠都有冷凍幹燥設備。在針劑方面，冷凍幹燥工藝采用的比較多，提高了藥品質量和貯存期限，給醫患雙方都帶來了利益。但目前凍幹藥品的品種不多，産品價格高，幹燥工藝不先進。在中藥方面，目前還隻局限在人參、鹿茸、山藥、冬蟲夏草等少量中藥材的凍幹，大量的中成藥還沒有采用凍幹工藝，與國外差距較大。日本幾年前就開展了“漢藥西制”，改變了中藥的熬制方法，解決了中藥不能制成針劑或片劑的傳統，也解決了中藥不治急病的難題，因此我國中藥凍幹工藝及産品的研究很有潛力可挖。
在生物技術産品領域，凍幹技術主要用于血清、血漿、疫苗、酶、抗生素、激素等藥品的生産；生物化學的檢查藥品、免疫學及細菌學的檢查藥品；血液、細菌、動脈、骨骼、皮膚、角膜、神經組織及各種器官長期保存等。
設備的現狀與發展
凍幹技術的應用和設備是分不開的，到目前為止，凍幹設備的形式主要分為間歇式和連續式兩大類，設備的規模從不到一平方米到幾十平方米都有。
間歇式凍幹設備
間歇式凍幹設備适合多品種小批量生産，特别是在食品領域适用于季節性強的食品生産。采用單機操作，如果一台設備發生故障，不會影響其它設備的正常運行。間歇式凍幹設備便于控制物料幹燥時不同階段的加熱溫度和真空度的要求。設備的加工制造和維修保養易于進行。但由于裝料、卸料、起動等操作占用時間較多，因此設備利用率低，生産效率也不高。
連續式凍幹設備
近年來，國内外開始探索和使用連續式真空冷凍幹燥設備。連續式設備的特點是适于品種單一而産量龐大、原料充足的産品生産，特别适合漿狀和顆粒狀制品的生産。連續式設備容易實現自動化控制，簡化了人工操作和管理，其主要缺點是成本高。
随着GMP認證的結束，國産的優秀醫藥用凍幹設備全面進入了現代化階段，功能齊全、工作可靠、性能穩定，可實現在線清洗（CIP）或蒸汽消毒滅菌（SIP），各項技術指标都能滿足生物制品和藥品凍幹生産的需要。相比之下，國外凍幹設備的品種規格比國内多，配套設備齊全，節能型結構比較精緻，連續式凍幹設備生産量大。為保證凍幹産品的質量和節能，常采用凍幹設備與其它幹燥設備組合在一起的組合凍幹設備，例如噴霧凍幹設備。
在未來，如何在保證産品質量的前提下，提高冷凍幹燥效率，縮短幹燥時間，節約能源将是廣大凍幹行業工作者的目标。
凍幹機相關鍊接
近些年來，凍幹粉針技術憑借水針劑無法比拟的優勢成為市場的寵兒。凍幹粉針特别适用于附加值高的生物藥品，和普通水針劑相比，凍幹粉針的主要優點如下：
*精确的灌裝體積；
*産品穩定性好；
*凍幹産品溶解速度快；
凍幹機相關
近些年來，凍幹粉針技術憑借水針劑無法比拟的優勢成為市場的寵兒。凍幹粉針特别适用于附加值高的生物藥品，和普通水針劑相比，凍幹粉針的主要優點如下：*精确的灌裝體積；*産品穩定性好；*凍幹産品溶解速度快；*生産過程無菌。可進行凍幹的常用注射用藥包括激素和維生素、抑制細胞生長素、抗生素和抗毒素、藥物及其活性成份、荷爾蒙和血液制品以及疫苗和抗毒疫苗。凍幹粉針劑是未來注射劑的發展趨勢，随着制藥現代化的推進和對藥品質量的更高要求，傳統水針劑必将被凍幹粉針劑所取代。
