代丁阿德福韋酯片:化學藥品-中文百科頻道

藥品名稱

通用名：阿德福韋酯片

商品名：代丁

英文名：AdefovirDipivoxilTablets

漢語拼音：AdefuweizhiPian

本品主要成份為阿德福韋酯，其化學名為：9-[2-[雙(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，

分子式：C20H32N5O8P

分子量：501.47

藥理毒理

阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝産物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBVDNA多聚酶（逆轉錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競争，二是整合到病毒DNA後引起DNA鍊延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBVDNA多聚酶的抑制常數（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分别為1.18μM和0.97μM。

抗病毒活性：在轉染HBV的人肝瘤細胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA複制的濃度（IC50）為0.2～2.5uM。耐藥性：對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBVDNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外研究發現rtN236T變異導緻HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，産生這種變異的6/6名患者的血清HBVDNA發生反跳。rtA181V變異導緻HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，産生這種變異的2/3名患者發生反跳。

與阿德福韋耐藥相關的變異發生率0～48周為0%（0/629），49～96周為2%（6/293），97～144周為1.8%（3/163），3年的累計發生率為3.9%。交叉耐藥性：在HBVDNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關突變（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M+rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。

在含拉米夫定耐藥相關變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBVDNA下降的中位數為4.3log10拷貝數/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐藥相關的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。

毒理研究：慢性毒性：在動物試驗中，以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應。在動物試驗中觀察到的腎毒性發生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3～10倍。遺傳毒性：在體外小鼠淋巴細胞瘤試驗中（有或無代謝活化），阿德福韋酯有緻突變作用。在人外周血淋巴細胞試驗中，無代謝活化時，阿德福韋酯能誘導染色體畸變。阿德福韋酯小鼠微核試驗結果為陰性，阿德福韋在有或無代謝活化時Ames試驗結果為陰性。

生殖毒性：當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時，未見對大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經口給予阿德福韋酯（暴露量分别約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見胚胎毒性和緻畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能産生明顯母體毒性的劑量時（相當于人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結）的發生率增加。在靜脈注射劑量相等于人暴露量12倍時未見不良影響。緻癌性：小鼠和大鼠經口給予阿德福韋酯，劑量分别相當于人治療劑量時暴露量的10倍和4倍時，未見緻癌作用。

藥代動力學

文獻報道：健康志願者與慢性乙肝病人服用阿德福韋酯的藥代動力學相似。單劑口服阿德福韋酯的生物利用度約為59%，服用0.58-4.00h（中值=1.75h）阿德福韋最大血藥濃度(Cmax)為18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞為220±70.0ng?h/mL。血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65h。阿德福韋在濃度範圍為0.1-25ug/mL時體外與人血漿或血清蛋白結合≤4%。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩态分布體積分别為392±75和352±9mL/kg。

口服給藥後，阿德福韋酯迅速地轉化為阿德福韋。口服阿德福韋酯10mg穩态24h從尿中回收阿德福韋45%。健康中國男性受試者空腹口服單劑量10mg阿德福韋酯的研究結果分别為：AUC0-t為（224.75±69.67）ng?h/mL；AUC0-∞為（251.01±75.43）ng?h/mL；Cmax為（21.24±7.87）ng/mL；Tmax為（1.97±0.99）h；T1/2為（9.68±5.01）h。與國外研究結果相近似。輕度腎損害（肌酐清除率≥50mL/min）對阿德福韋酯的代謝影響不大。

中度和重度腎損害病人（肌酐清除率<50mL/min）或腎病末期病人需進行血液透析和調整服藥間隔（見下表）。計算的肌酐清除率（mL/min）需進行血液透析≥5020-4910-19<10正常劑量即10mg/24h10mg/48h10mg/72h10mg/7天10mg/7天中度和重度肝損害對阿德福韋酯的藥代動力學影響不大，不需調整劑量。食物不影響阿德福韋的藥代動力學。

用法和用量

患者必須在有慢性乙型肝炎治療經驗的醫生指導下使用本品。成人（18～65歲）本品的推薦劑量為每日1次，每次10mg，飯前或飯後口服均可。治療的最佳療程尚未确定。勿超過推薦劑量使用。患者應當定期監測乙型肝炎生化指标、病毒學指标和血清标志物，至少每6個月1次。

不良反應

國外臨床研究中常見不良反應為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、（胃腸）氣脹、腹瀉和消化不良。國内臨床研究中不良反應為白細胞減少（輕度）、腹瀉（輕度）和脫發（中度）。臨床研究中發生1例嚴重不良事件，為服用本品治療29周後的1例急性粒細胞白血病M3型，經研究者判斷與本品無關。

禁忌症

阿德福韋酯禁止用于已證實對本品的任何組分過敏的病人。

注意事項

病人停止乙肝治療會發生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韋酯。因此，停止乙肝治療的病人應密切監測肝功能，若必要，應重新進行抗乙肝治療。

對于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的病人，使用阿德福韋酯慢性治療會導緻腎毒性。這些病人應密切監測腎功能并适當調整劑量。

使用阿德福韋酯治療前，應對所有病人進行人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查。使用抗乙肝治療藥物，如阿德福韋酯，會對慢性乙肝病人攜帶的未知或未治療的HIV産生作用，也許會出現HIV耐藥。

單用核苷類似物或合用其他抗逆轉錄病毒藥物會導緻乳酸性酸中毒和嚴重的伴有脂肪變性的肝腫大，包括緻命事件。

因為對發育中的人類胚胎的危險性尚不明确，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥

未對孕婦和阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的影響進行研究，因此，應對嬰兒進行免疫，阻止嬰兒感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韋是否會分泌到人的乳汁，哺乳期婦女使用本品應避免授乳。

兒童用藥

阿德福韋酯在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明确。本品不宜用于兒童和青少年。

老年患者用藥

阿德福韋酯在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明确。

藥物相互作用

阿德福韋酯在體内快速轉化為阿德福韋。在濃度顯着高于體内觀察到的濃度時（＞4000倍），阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韋是否誘導CYP450酶。根據體外實驗的結果和阿德福韋的腎髒消除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物、由CYP450介導與其它藥物發生相互作用的可能性很小。阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經腎髒排洩。10mg阿德福韋酯與其它經腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。10mg阿德福韋酯與100mg拉米夫定合用，兩種藥物的藥代動力學特性都不改變。10mg阿德福韋酯與經腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重，因為兩種藥物競争同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或合用藥物的血清濃度升高。