鹽酸吉西他濱:腫瘤治療藥-中文百科頻道

藥理毒理

本品是細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞，即S期細胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進展；它對各種培養的人及鼠腫瘤有明顯的細胞毒活性，其抗癌活性與抗藥的方式有關，如每天給藥會導緻動物死亡，而抗癌活性很少，當每3～4d給1次藥，在非緻死量時，對鼠的多種腫瘤均有很好的抗癌活性。吉西他濱作為一種前藥在細胞内是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉化成下列代謝物：吉西他濱一磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP）其中dFdCDP和dFdCTP為活性産物。

dFdCDP抑制核糖核苷酸還原酶，從而減少了DNA合成的修複所需的脫氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP逆轉了脫氧苷激酶正常的負反饋抑制，導緻dFdCTP更多的積聚。同時dFdCDP抑制了dCTP誘導的脫氧胞氨酶對dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使更多的dFdCMP轉化成活性代謝物dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫氨酶，從而使更多的dFdCMP轉化成活性代謝物dFdCDP，dFd-CTP而dFdCTP則與dCTP競争結合進入DNA鍊，插入至DNA鍊中脫氧胞苷的位點，并允許鳥苷與其配對，吉西他濱分子就被此鳥苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修複，然後DNA鍊合成停止，進而DNA斷裂、細胞死亡。

臨床評價

非小細胞肺癌的罹患率約占全部肺癌的75%～80%，采用本品單一藥物或合并其他藥物治療無法手術的非小細胞肺癌時，整體反應率為14%～58%，如果單獨使用本品，約18%～26%的患者會呈現客觀的療效反應，反應期為3.3～12.7月，存活期中數為6.2～12.3月；本品并用順鉑的療效更好，反應率為26%～54%，存活期中數為10.4～15。4月，某些研究治療1年後仍有35%～61%的患者存活，非小細胞肺癌的主要疾病症狀如咳嗽、吐血、肋膜積水，改善率為22%～89%。

此外，由第一軍醫大學南方醫院、上海醫科大學腫瘤醫院、北京協和醫院等5家醫院組成的臨床研究協作組，對本品治療非小細胞肺癌的療效及毒性進行驗證，共入選69例非小細胞肺癌患者，分為本品單藥治療組（21例）與本品全并順鉑治療組（48例），研究結果表明：西吉他濱單藥治療組中19例能評價療效，6例獲PR（31.5%），總緩解率31.5%，中位存活期為4。4月，本組病例不良反應輕微，僅5%患者發生Ⅲ度的白細胞下降及惡性嘔吐。對照組中41例可評價療效，23例獲PR（56.1%）,總緩解率56.1%中位存活期8。8月，主要不良反應為骨髓抑制和惡性嘔吐，約1/3患者分别Ⅲ～Ⅳ度的惡性嘔吐和骨髓抑制。

據國外報道，除非小細胞肺癌之外，吉西他濱還對胰腺癌呈現客觀的療效。在一項與胰腺癌相關的研究中，以臨床效益反應作為主要的療效指标。當患者持續4周以上出現1種以上的臨床改善（疼痛程度降低一半以上、止痛劑使用減少一半以上，日常生活能力與體重增加）且其他項目都沒有再惡化時，即被認為具備臨床效益反應。該研究以吉西他濱（G組）或氟尿嘧啶（F組）做為第一線治療，兩組各63例。符合上述标準之臨床效益反應者，G組有14例（22%），F組有3例（5%）。中數存活期G組為6個月，F組為4個月。1年以後，G組有18%的患者存活，F組隻有2%的患者存活。

藥動學

本品在靜注後，很快分布到體内各組織，輸注時間越長，分布體積就越廣、越深入，半衰期也就越長。在短時間的輸注下，本品的t1/2約為32～94min；在結束輸注5min内，本品的血漿峰濃度為3.2～45.5μg/ml;本品僅有少數與蛋白質結合，能被胞苷脫氨酸在肝髒、腎、血液和其他組織中快速、完全的代謝，隻有不到10%的原藥與代謝物從尿中排洩；它的總清除率為29.2～92.2L/(h.m2)與性别、年齡有關（個體差異為52.2%）。

不良反應與副作用

骨髓抑制作用，可出現貧血、白細胞減少和血小闆減少。約66%的患者出現肝髒轉氨酶異常，多為輕度、非進行性損害。約33%的患者出現惡心和嘔吐。約50%的患者出現輕度蛋白尿和血尿，有部分病例出現不明原因的腎衰。約25％的患者出現皮疹、10％的患者Chemicalbook出現瘙癢。不到1％的患者可發生支氣管痙攣等。鹽酸吉西他濱對培養的人及鼠腫瘤有明顯的細胞毒活性，其抗癌活性與投藥的方式有關，如每天投藥會導緻動物死亡，但抗癌活性很小；而當每3～4天給一次藥時，藥物劑量為非緻死量，則對多種腫瘤均有很好的抗癌活性。