亞莫利:磺酰脲類口服降血糖藥-中文百科頻道

藥品名稱

通用名稱：格列美脲片

商品名稱：亞莫利

英文名稱：GlimepirideTablets

漢語拼音：GeliemeiniaoPian

本品主要成份為：格列美脲。其化學名稱為：1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基環己基)-脲。

分子量：490.6

生産企業：Sanofi-AventisS.p.A.

生産地址：StradaStataleN.17,Km22StabilimentodiScoppitoI-67019Scoppito(L'Aquilla),Italy

性狀

格列美脲1mg規格為粉色異形片。

格列美脲2mg規格為綠色異形片。

作用機理

本品為第三代磺酰脲類口服降血糖藥，其降血糖作用的主要機理是刺激胰島B細胞分泌胰島素，同時提高周圍組織對胰島素的敏感性。這就是亞莫利的雙重作用機制。本品與胰島素受體結合及解離的速度較格列本脲為快，較少引起較重低血糖。

本品口服後迅速而完全吸收，空腹或進食時服用對本品的吸收無明顯影響，服後2～3小時達血藥峰值，口服4mg平均峰值約為300ng/ml，t1/2約5～8小時。但因為生理性的緩釋作用，所以每天隻需服用一次。本品在肝髒内經P450氧化物代謝成無降糖活性的代謝物，60%經尿排洩，40%經糞便排洩。

用法用量

用量

原則上，應根據目标血糖水平調整格列美脲片的劑量。格列美脲片的劑量必須是足以達到目标代謝控制的最低劑量。

應用格列美脲片治療過程中，必須定期測定血糖和尿糖水平。另外，建議定期測定糖化血紅蛋白。

如果發生如漏服的錯誤，不得通過之後服用更大劑量的藥物來糾正。

用于處理無法在規定時間服藥（尤其是忘記服藥或不進餐）或各種原因下無法按時服藥情況的措施必須由醫生和病人雙方讨論并同意。

起始劑量和劑量調整

起始劑量為每日1mg格列美脲片。

如有必要，可增加每日劑量。建議定期監測血糖進行劑量調整，建議劑量應逐漸增加，例如每隔1-2個星期，逐步增加劑量至每日2mg、3mg、4mg、6mg。

糖尿病控制良好的患者的劑量範圍

糖尿病控制良好的患者，通常每日劑量為1mg至4mg格列美脲片。每日劑量大于6mg僅對少數患者更有效。

給藥分布

由醫生根據患者當前的生活方式決定給藥的時間和分布。一般一天一次服用即可建議早餐前立即服用，若不吃早餐，則于第一次正餐前立即服用。

服藥後不要漏用餐是非常重要的。

由于糖尿病控制的改善和胰島素的敏感性增加，治療中格列美臊的需要量可能下降。因此為避免發生低血糖，必須考慮及時減小劑量或者停用格列美脲片。如果病人的體重、生活方式發生了變化，或存在其它增加低血糖或高血糖敏感性的因素，也應考慮調整劑量。

治療持續時間

正常情況下應用格列美脲片是一種長期治療。

從其它口服降糖藥改用格列美脲片

格列美脲片和其他口服糖尿病治療藥物之間沒有明确的劑量關系。當用格列美脲片代替其它口服降糖藥時，建議采用與每天1mg開始的初始劑量相同的方法。這也适用于之前使用另一種口服糖尿病治療藥物最大劑量的患者。

必須考慮之前所用糖尿病治療藥物的效能和作用持續時間。可能要求暫時停止用藥，以避免藥效疊加産生的低血糖風險。

從胰島素改用格列美脲片

除個别情況外，用胰島素治療的2型糖尿病病人可改用格列美脲片治療。用格列美脲片替換胰島素應當在醫生的嚴密監測下進行。

用法

格列美脲片須以足量的液體（大約1/2杯）吞服，不得咀嚼。

特殊人群

腎功能受損的患者可能對格列美脲片的降糖作用更敏感（參見【藥代動力學】）。

不良反應

全身性紊亂

偶爾可能發生過敏性或假性變态反應，例如搔癢、荨麻疹或皮疹。這些輕度的反應可能發展為伴有呼吸困難和血壓降低的嚴重反應，有時發展為休克。如果發生荨麻疹，必須立即通知醫生。

在散發的病例中，可能發生血鈉濃度下降和變應性脈管炎或皮膚光過敏。

血液和淋巴系統紊亂

在格列美脲片治療的過程中血液學變化：罕見，血小闆減少、在散發的病例可有白細胞減少、紅細胞減少、粒細胞缺乏、溶血性貧血和全血細胞減少。

代謝和營養紊亂

由于格列美脲片的降血糖作用，基于已知的其他磺脲類藥物的信息，可能發生低血糖或低血糖時間延長。

低血糖的可能症狀包括頭痛、極度饑餓感、惡心、嘔吐、倦怠、困倦、睡眠障礙、煩躁不安、攻擊性行為、注意力下降、警惕性和反應能力受損、抑郁、精神混亂、語言障礙、失語、視覺障礙、震顫、局部麻痹、感覺異常、頭暈、無力、自我控制喪失、谵妄、驚厥、嗜睡和意識喪失甚至昏迷、呼吸表淺和心動過緩。

另外，可能出現腎上腺素能反向調節的體征，例如大汗、皮膚潮濕、焦慮、心動過速、高血壓、心悸、心絞痛和心律失常。

重度低血糖發作的臨床現象可能與中風相似。

當低血糖被糾正後，這些症狀幾乎總是能夠緩解。

眼部異常

尤其是在治療開始階段，由于血糖的改變，可能導緻暫時性的視覺損害。原因可能是緊漲度暫時改變導緻晶狀體屈光度變化，這取決于血糖水平。

胃腸道紊亂

偶爾可能發生胃腸道症狀，如惡心、嘔吐和腹瀉、上腹壓迫感或飽脹感和腹痛。

在散發的病例中，可出現肝炎、肝酶升高和／或膽汁郁積和黃疸，可能發展成危及生命的肝功能衰竭，但可在格列美脲片撤藥後恢複。

禁忌

本品不能用于以下情況：

對格列美脲、其他磺脲類、其他磺胺類或本品中任何成份過敏者。

1型糖尿病，糖尿病昏迷，酮症酸中毒患者

還未積累關于重度肝功能損傷患者和透析患者使用格列美脲片的經驗。對于重度肝功能損傷患者應改用胰島素，更重要的是達到最佳代謝控制。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期禁用格列美脲片。否則有傷害胎兒的危險。妊娠期病人必須改用胰島素。對計劃懷孕的病人，應通知她們的醫生。哺乳為了防止可能的母乳攝入和可能的兒童傷害，哺乳期婦女禁止服用格列美脲片。如有必要，患者必須改用胰島素，或停止哺乳。

兒童用藥

尚缺乏本品兒童用藥安全性和有效性的研究資料。

一項在30名兒科2型糖尿病患者（年齡為10-17歲）中評價格列美脲1mg單次給藥的藥代動力學學、安全性和耐受性的實驗顯示平均AUC、Cmax和t與之前在成人觀察到的結果相似。

老年用藥

沒有特别指導，或遵醫囑。

藥物相互作用

根據使用格列美脲片和其它磺脲類藥物的經驗，需注意下列藥物的間相互作用：

格列美脲由細胞色素P450(CYP2C9)代謝。格列美脲和CYP2C9激動劑（利福平）或抑制劑（氟康唑）同使用時，需考慮到可能出現的效應。

服用下列潛在導緻血糖下降的藥物之一，在某些情況下會導緻低血糖的發生，例如：保泰松、阿紮丙宗、羟布宗、胰島素和口服降糖藥物、水楊酸鹽、對氨基水楊酸、促蛋白合成類固醇及雄性激素、氯黴素、香豆素衍生物、芬氟拉明、菲尼拉朵、貝特類、ACE抑制劑、氟西汀、胍乙啶、環磷酰胺、丙吡胺、異環磷酰胺、磺吡酮、克拉黴素、磺胺類抗生素、四環素族、單胺氧化酶抑制劑、喹諾酮類抗生素、丙磺舒、眯康唑、己酮可可堿（胃腸外高劑量給藥）、曲托喹啉、曲磷铵、氟康唑。

服用下列減弱降血糖的作用藥物之一，可能會升高血糖水平，例如：雌激素和孕激素、利尿藥、甲狀腺激素、皮質激素、吩噻嚎類、腎上腺素和其它拟交感神經藥物、煙酸（高劑最）、瀉藥（長期使用時）、苯妥英、二氮嗪、高血糖素、巴比妥類、利福平、乙酰唑胺。

H受體拮抗劑、β-阻滞劑、可樂定和利血平可能會增強或減弱降血糖效果。

在抗交感神經藥物如B-阻滞劑、可樂定、胍乙啶和利血平的作用下，低血糖的腎上腺素能反向調節征象可能會減弱甚至消失。

急性或慢性酒精攝入可能以某種不可預知的方式增強或者減弱格列美脲片的降血糖作用。

格列美脲可能增強或減弱香豆素衍生物的作用。

藥理毒理

藥理學特性

對于健康人和2型糖尿病患者，格列美脲均能降低血糖濃度，主要通過刺激胰島β細胞釋放胰島素發揮作用。這一作用主要基于增加胰島β細胞對生理濃度葡萄糖的反應性。當達到等量的血糖減少時，與格列本脲相比，給予動物和健康志願者低劑量格列美脲所導緻的胰島素釋放量更小。這個事實提示格列美脲也有明顯的胰腺以外（胰島素增敏和拟胰島素）的作用。

另外，與其他磺脲類藥物相比，格列美脲對心血管系統的影響更小。它能夠減少血小闆聚集（動物和體外數據），并導緻動脈粥樣硬化斑塊形成明顯減少（動物數據）。

與其他所有磺脲類藥物一樣，格列美脲通過與胰島B細胞膜ATP依賴性鉀通道的相互作用而調節胰島素的分泌。與其他磺脲類藥物不同，格列美脲與B細胞膜中的一種65kDa蛋白特異性結合。格列美脲與其結合蛋白的這種相互作用決定了ATP依賴性鉀通道開放或關閉的可能性。

格列美脲關閉鉀通道，誘發β細胞去極化，同時開放電壓敏感鈣通道，導緻鈣離子向細胞内流入，最終，細胞内鈣濃度增加，通過胞吐作用刺激胰島素的釋放。

與格列本脲相比，格列美脲與其結合蛋白的結合和分離更加迅速和頻繁。因此可以假設，格列美脲與結合蛋白的這種高交換率特征是其對葡萄糖顯着增敏作用和保護β細胞脫敏和過早枯竭的原因。

胰島素緻敏作用：格列美脲增進胰島素對外周葡萄糖攝取的正常作用（人類和動物數據）。

拟胰島素作用：格列美脲模拟胰島素對外周葡萄糖攝取和肝葡萄糖輸出的作用。外周葡萄糖通過轉移進入肌肉和脂肪細胞進行攝取，格列美脲直接增加肌肉和脂肪細胞質膜葡萄糖轉移分子的數量。格列美脲增加糖基一磷脂酰肌醇一特異性磷脂酶C的活性，結果，細胞的cAMP水平降低，導緻蛋白激酶A的活性減低：從而刺激葡萄糖代謝。

格列美脲通過增加細胞内2，6-=磷酸果糖的濃度，抑制肝髒葡萄糖的産生，因2，6-=磷酸果糖抑制葡萄糖異生。

對血小闆聚集和動脈粥樣硬化斑塊形成的作用：格列美脲在體外和體内均可減少血小闆聚集。該作用可能是由環氧化酶的選擇性抑制所導緻，環氧化酶負責血栓烷A的形成，血栓烷A是一種重要的内源性血小闆聚集因子。

格列美脲顯着減少動物體内動脈粥樣硬化斑塊的形成。其潛在的機制仍有待闡明。

心血管作用：通過ATP敏感鉀通道（參見上文），磺脲類藥物還影響心血管系統。與傳統磺脲類藥物比較，格列美脲對心血管系統的影響顯着較少（動物數據）。這可能通過它與ATP敏感鉀通道結合蛋白的相互作用的特殊性質得到解釋。

健康個體的最小有效口服劑量約為0.6mg。格列美脲的效果是劑量依賴的和可重複的。在服用格列美脲的情況下，激烈運動時胰島素的分泌減少這一生理反應仍然存在。

無論餐前30分鐘或者餐前即刻用藥，其治療效果均無顯着差異。每日給藥一次即可很好地控制糖尿病患者24小時的代謝。另外，在一項臨床研究中，16名腎功能不全(肌酐清除率為4～79ml/min)患者中的12名達到了良好代謝控制。

雖然格列美脲的羟基代謝産物引起健康受試者血清葡萄糖小幅度卻具有顯着性降低但這隻是藥物總體效果的一小部分。

臨床有效性

對285名随機化的2型糖尿病兒童患者（年齡為8-17歲）進行了一項為期24周的臨床對照試驗(格列美脲達到每天8mg或二甲雙胍達到每天2000mg)。格列美脲和二甲雙胍均顯示HbAlc較基線顯着減少。

在治療組之間沒有觀察到顯着性差異。格列美脲沒有顯示對二甲雙胍的非劣效性。

格列美脲治療後，與成人2型糖尿病患者相比，沒有在兒童中觀察到新的安全性事件。沒有關于兒科患者的長期有效性和安全性數據。

臨床前毒理研究：

長期毒性：

大鼠、小鼠和犬慢性及亞慢性毒性試驗中觀察到血清葡萄糖水平降低及胰腺β細胞脫顆粒。這些反應通常是可逆的，被認為是本品的藥效學相關的反應。犬慢性毒性研究發現，高劑量給藥組(320mg/kg體重)中有兩隻犬産生白内障。然而，體外牛晶體研究和大鼠研究顯示格列美脲無緻白内障毒性和協同緻白内障毒性。

緻癌性：

大鼠研究提示本品無潛在的緻癌毒性。由于本品對0細胞的慢性刺激，小鼠試驗發現胰島細胞增生和胰島細胞腺瘤的發生率升高。格列美脲未發現有緻突變和遺傳毒性。

生殖毒性：

給予大鼠格列美脲對生育力、妊娠和分娩過程無不良影響。剖腹産出生的胎仔生長略有遲緩。給予母鼠高劑量的本品，其自然出生的子代中出現肱骨、股骨、肩關節、髋關節畸形。在母鼠妊娠後期和／或哺乳期間口服本品導緻死胎增加和肢體畸形。未見格列美脲對子代生長發育、功能性及認知行為、記憶力或生殖能力有明顯影響格列美脲可通過母乳被幼鼠攝入，給予母鼠高劑量格列美脲會導緻哺乳的幼鼠低血糖。

大鼠和兔可出現胎仔畸形（如：眼睛畸形、裂隙和骨異常），免出現流産和宮内死亡率增加。

所有生殖毒性都可能是高劑量藥物的藥效學相關反應，而非藥物本身特有的毒性。

藥代動力學

格列美脲口服給藥後的生物利用度是完全的。進餐時服用不影響吸收度。口服給藥後大約2.5小時達最大血清濃度(C)(每日4mg多次給藥血清濃度平均值為309ng/ml)，并且在劑量與C和AUC(時間/濃度曲線下的面積)之間存在線性關系。

格列美脲的分布容積非常低(大約8.8升)，大緻相當于白蛋白的分布空間，高蛋白結合(>99%)，低清除率(大約48ml/min)。

格列美脲可分泌進入動物的乳汁。

平均血清半衰期與多個劑量給藥情況下血清濃度有關，大約為5至8小時。高劑量給藥後可觀察到半衰期稍微延長。

給予單劑放射性标記的格列美脲後，58％的放射活性出現在尿中，35％在糞便中。在尿中沒有檢出原型藥物。在尿和糞中檢出兩種可能在肝髒代謝(主要的酶是CYP2C9)産生的代謝産物：羟基衍生物和羧基衍生物。口服格列美脲後，這些代謝産物的半衰期分别為3-6小時和5-6小時。

比較每日單劑給藥和多次給藥，在藥代動力學方面未顯示出明顯的差别，個體内的變異非常低。無藥物蓄積作用。

無論男性和女性，還是老年(超過65歲)和年輕患者，本品的藥代動力學是相似的。在對15名腎功能不全患者進行的一項單次給藥、開放實驗中，對3組不同水平平均肌酐清除率(CLcr)的患者給予格列美脲(3mg)：（組I，CLcr=77.7mUmin，n=5），（組II，CLcr=27.4mUmin，n=3），（組Ⅲ，CLcr=9.4mUmin，n=7）。

在所有3個組中，格列美脲耐受性均良好。在肌酐清除率低的患者中，格列美脲清除率有增加的趨勢，平均血漿濃度有減少的趨勢，最可能的原因是蛋白結合率較低導緻的清除更迅速。兩種代謝産物的腎髒清除受損。對16名有腎功能不全的NIDDM患者進行了一項為期3個月的多次給藥滴定實驗，所用的劑量範圍為每天1-8mg，其結果與單次給藥後觀察到的結果是一緻的。

所有CLcr低于22mUmin的患者每天僅使用1mg的劑量即可充分控制其血糖水平。總體上，這類病人并無額外的藥物蓄積的風險。格列美脲是否可透析仍不清楚。

本品在5個非糖尿病膽管手術後病人的藥代動力學與健康受試者相似。