青蒿素:有機化合物-中文百科頻道

基本内容

通用名稱

青蒿素

英文别名

Arteannuin、Artemisinine、Qinghaosu

熔點

156-157℃(水煎後分解）

MDL号

MFCD00081057

藥動學

青篙素是從中藥青篙中提取的有過氧基團的倍半萜内酯藥物。其對鼠瘧原蟲紅内期超微結構的影響，主要是瘧原蟲膜系結構的改變，該藥首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體，其次是核膜、内質網，此外對核内染色質也有一定的影響。提示青篙素的作用方式主要是幹擾表膜-線粒體的功能。可能是青篙素作用于食物泡膜，從而阻斷了營養攝取的最早階段，使瘧原蟲較快出現氨基酸饑餓，迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲體外，使瘧原蟲損失大量胞漿而死亡。體外培養的惡性瘧原蟲對氚标記的異亮氨酸的攝入情況也顯示其起始作用方式可能是抑制原蟲蛋白合成。

青蒿素口服後由腸道迅速吸收，0.5～1小時後血藥濃度達高峰，4小時後下降一半，72小時血中僅含微量。它在紅細胞内的濃度低于血漿中的濃度。吸收後分布于組織内，以腸、肝、腎的含量較多。該品為脂溶性物質，故可透過血腦屏障進入腦組織。在體内代謝很快，代謝物的結構和性質還不清楚。主要從腎及腸道排出，24小時可排出84%，72小時僅少量殘留。由于代謝與排洩均快，有效血藥濃度維持時間短，不利于徹底殺滅瘧原蟲，故複發率較高。青蒿素衍生物青蒿酯，T1/2為0.5小時，故應反複給藥。

适應症

主要用于間日瘧、惡性瘧的症狀控制，以及耐氯喹蟲株的治療，也可用以治療兇險型惡性瘧，如腦型、黃疸型等。亦可用以治療系統性紅斑狼瘡與盤狀紅斑狼瘡。

化學結構

青蒿素分子式為CHO，分子量282.33，組分含量：C63.81%，H7.85%，O28.33%。

理化性質

無色針狀晶體，味苦。在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中幾乎不溶。熔點：156-157℃

研究曆史

中國抗瘧新藥的研究源于1967年成立的五二三項目，其全稱為中國瘧疾研究協作項目，成立于1967年的5月23日,因絕密軍事項目,遂設代号523。

曆經380多次鼠瘧篩選，1971年10月取得中藥青蒿素篩選的成功。1972年從中藥青蒿中分離得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素，對鼠瘧、猴瘧的原蟲抑制率達到100%。

1973年經臨床研究取得與實驗室一緻的結果、抗瘧新藥青蒿素由此誕生。

1981年10月在北京召開的由世界衛生組織主辦的“青蒿素”國際會議上，中國《青蒿素的化學研究》的發言，引起與會代表極大的興趣，并認為“這一新的發現更重要的意義是在于将為進一步設計合成新藥指出方向”。

1986年，青蒿素獲得新一類新藥證書，雙氫青蒿素也獲一類新藥證書。這些成果分别獲得國家發明獎和全國十大科技成就獎。

2011年9月，中國女藥學家屠呦呦因創制新型抗瘧藥———青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻，獲得被譽為諾貝爾獎“風向标”的拉斯克獎。這是中國生物醫學界迄今為止獲得的世界級最高級大獎。

新聞文獻

經過20年的辛勤研究和孤獨探索，如今，丁德蓉終于欣慰地看到自己的工作給世界帶來了福音。丁德蓉說：“目前人們更多地隻是提取青蒿素用來治療瘧疾，其實除了青蒿素，青蒿還有99.5%的物質沒有利用，其中包括青蒿酸、黃酮等，研究發現，青蒿還對乳腺癌、紅斑狼瘡、風濕等有療效，因此它的利用前景非常廣闊。”

得天獨厚的資源優勢吸引了獨具慧眼的投資者來到這個山區小縣。2000年5月，華立控股集團出資427萬元與酉陽自治縣政府共同組建“重慶華陽自然資源開發有限公司”，旨在加強對青蒿的管理與人工種植開發。與此同時，華立集團出資3000萬元與西南農業大學共同組建“重慶華立西農青蒿研究所”，專門從事青蒿資源的開發與利用，尤其是進行青蒿的人工育種與規範種植，并已通過GAP認證。

2000年12月，華立集團再度出資1000萬元收購重慶（酉陽）武陵山制藥廠。該廠是國内提煉和生産青蒿素産品的主要廠家之一，也是第一個提煉青蒿素的廠家。2001年10月，華立又将國内另一家主要青蒿素提取廠家湖南吉首制藥廠整體收購。至此，華立控股的兩家制藥廠所生産的青蒿素占中國青蒿素産量的80%以上。

華立正在加緊對這兩家制藥廠進行GMP改造。2005年，來自喀麥隆、尼日利亞、肯尼亞、塞内加爾、烏幹達五個非洲國家的國家電視台的總編、台長來到酉陽，對酉陽青蒿的生産進行全方位的采訪。

為了把資源優勢轉化為産業優勢，早在2000年，酉陽就按照“公司﹢基地﹢農戶”的模式，積極建設青蒿種植示範基地，有意識地把示範基地廣泛分布到全縣22個鄉鎮，以促進青蒿種植技術的推廣和基地的擴大。2004年，酉陽人工種植青蒿的面積達到了1萬畝，加上野生青蒿，基本滿足了本年度的市場需求。如今，全縣22個鄉鎮2萬農戶5萬勞動力都掌握了青蒿的種植技術，全球80%的青蒿産自酉陽。2006年，酉陽全縣青蒿種植面積已擴大到15萬畝以上，以滿足全球對于青蒿類藥物的需求。

提取工藝

從青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理為基礎，主要有乙醚浸提法和溶劑汽油浸提法。揮發油主要采用水蒸汽蒸餾提取，減壓蒸餾分離，其工藝為：投料—加水—蒸餾—冷卻—油水分離—精油;非揮發性成分主要采用有機溶劑提取，柱層析及重結晶分離，基本工藝為：幹燥—破碎—浸泡、萃取(反複進行)—濃縮提取液—粗品—精制。

合成方法

半合成路線：從青蒿酸為原料出發，經過五步反應得到青蒿素，總得率約為35～50%。

第一步：青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下與甲醇反應，再在氯化鎳存在的條件下，被硼氫化鈉選擇性還原得到二氫青蒿酸甲酯;

第二步：二氫青蒿酸甲酯在四氫呋喃或乙醚溶液中用氫化鋁锂還原成青蒿醇;

第三步：青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化後得到過氧化物，抽幹後再在二甲苯中用對甲苯磺酸處理得到環狀烯醚;

第四步：環狀烯醚溶解于溶劑中，在光敏劑玫瑰紅/亞甲基藍/竹紅菌素等存在下進行光氧化合生成二氧四環中間體，再用酸處理得到脫羧青蒿素;

第五步：脫羧青蒿素在四氧化钌氧化體系或鉻酸類氧化劑的作用下氧化得到青蒿素。

全合成路線：可由多種路線對青蒿素進行全合成。如Schmil等1983年報道了一條應用關鍵化合物烯醇醚在低溫下的光氧化反應引進過氧基的全合成路線，反應以(-)-2-異薄荷醇為原料，保留原料中的六元環，環上三條側鍊烷基化，形成中間體，最後環合成含過氧橋的倍半萜内酯。許杏祥等于1986年報道了青蒿素的化學合成途徑，其合成以R-(+)-2香草醛為原料，經十四步合成青蒿素。

生物合成

青蒿素等倍半萜類的生物合成在細胞質中進行，途徑屬于植物類異戊二烯代謝途徑，可分為三大步：由乙酸形成FPP，合成倍半萜，再内酯化形成青蒿素。：FPP→4,11-二烯倍半萜→青蒿酸→二氫青蒿酸→二氧青蒿酸過氧化物→青蒿素。目前在青蒿芽、青蒿毛狀根和青蒿發根農杆菌等培養體系中進行的青蒿素合成技術極有可能被應用于工業生産。

用法用量

一般用法

(1)直腸給藥：1次0.4—0.6g，1日0.8—1.2g。

(2)深部肌注：第1次200mg，6—8小時後再給100mg，第2，3日各肌注100mg，總劑量500mg(别重症第4天再給100mg)。連用3日，每日肌注300mg，總量900mg。小兒15mg/kg，按上述方法3日内注完。

(3)口服：先服1g，6，～8小時再服0.5g，第2，3日各服0.5g，療程3日，總量為2.5g。小兒15mg/kg，按上述方法3日内服完。

[制劑]油注射液：每支50mg(2ml);100mg(2ml);200mg(2ml);300mg(2ml)。水混懸注射液：每支300mg(2ml)。片劑：每片50mg;100mg。

成人用量

(1)控制瘧疾症狀(包括間日瘧與耐氯喹惡性瘧)，口服，首次1g，6-8小時後0.5g，第2、3日各0.5g;直腸給藥，首次0.6g，4小時後0.6g，第2、3日各0.4g。

(2)惡性腦型瘧，肌内注射，首劑0.6g，第2、3日各肌注0.15g。

(3)系統性紅斑狼瘡或盤狀紅斑狼瘡，第1個月每次口服0.1g，一日2次;第2個月每次0.1g，每日3次;第3個月每次0.1g，每日4次。

[制劑與規格]青蒿素片(1)50mg(2)100mg

青蒿素栓(1)400mg(2)600mg

青蒿素混懸注射液(1)1ml：150mg(2)2ml：300mg

肌肉注射

首次劑量0.2g,6-8小時以後給藥0.1g,第二，第三日各肌肉注射0.1g,總量0.5g.重症第4日再給0.1g,或連用3日，每日0.3g,總量0.9g.小兒每公斤體重15mg,分3日肌肉注射.口服，首次劑量1g,6-8小時以後再服0.5g,第2,3日各服0.5g,三日一療程，總量2.5g.小兒每公斤體重15mg,按上述方法3日内服完.注射部位疼痛，硬塊.

藥理作用

青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取的有過氧基團的倍半萜内酯藥物。其對鼠瘧原蟲紅内期超微結構的影響，主要是瘧原蟲膜系結構的改變，該藥首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體，内質網，此外對核内染色質也有一定的影響。提示青蒿素的作用方式主要是幹擾表膜-線粒體的功能。可能是青蒿素作用于食物泡膜，從而阻斷了營養

攝取的最早階段，使瘧原蟲較快出現氨基酸饑餓，迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲體外，使瘧原蟲損失大量胞漿而死亡。體外培養的惡性瘧原蟲對氚标記的異亮氨酸的攝入情況也顯示其起始作用方式可能是抑制原蟲蛋白合成。

給藥說明

口服青蒿素的抗瘧活性不及注射。栓劑亦優于口服，但采用栓劑時，如肛塞2h内排便，應補給1次。

青蒿素治療系統性紅斑狼瘡及盤狀紅斑狼瘡均可獲不同程度的緩解。治療初期病情可能有所加重，全身出現蟻走感，半個月後逐漸減輕，月餘後一般情況改善。

青蒿素毒性低，使用安全，一般無明顯不良反應。少數病例出現食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應，但不嚴重。水混懸劑對注射部位有輕度刺激。個别人一過性轉氨酶升高，輕度皮疹.少數人有惡心，嘔吐，腹瀉等，可自行恢複。

相互作用

1．該品必須與伯氨喹合用根治間日瘧。

2．與甲氧苄胺嘧啶合用有增效作用，并可減少複燃或複發。

作用與用途

該品為一高效、速效抗瘧藥。作用于瘧原蟲紅細胞内期，适用于間日瘧及惡性瘧，特别是搶救腦型瘧均有良效。其退熱時間及瘧原蟲轉陰時間都較氯喹短。對氯喹有抗藥性的瘧原蟲，使用該品亦有效。

副作用

1.有輕度惡心、嘔吐及腹瀉等，不加治療能很快恢複正常。

2.注射部位淺時，易引起局部疼痛和硬塊。

3.個别病人，可出現一過性轉氨酶升高及輕度皮疹。

4.妊娠早期婦女慎用。

建議

世界衛

生組織在對全世界抗瘧工作進行總結和分析後，認為使用單方青蒿素易使瘧原蟲産生耐藥性，提出了停止使用單方青蒿素，改用複方青蒿素的建議。

注：中國科學家早在1981年世衛組織在北京召開的青蒿素及其衍生物學術讨論會上就提出了研發複方青蒿素以防止和延緩抗藥性出現的設想，但并未受到重視，中國遂開始自行研發複方藥物，成功開發出複方蒿甲醚等系列複方藥。2005年，著名醫學雜志《柳葉刀》發表文章，指出研究發現使用單方青蒿素的地區瘧原蟲對青蒿素敏感度下降，這意味着瘧原蟲有開始出現抗藥性的可能，世衛組織才對中國的建議加以重視，開始全面禁止使用單方青蒿素。在此我們不得不佩服中國科學家的遠見卓識。

真假青蒿

饒毅稱：“青蒿不僅記載于古代中藥書中，而且在1950年代和1960年代，中國民間也有使用的記錄。”

有資料顯示，江蘇高郵市一直有使用青蒿治瘧疾的做法。雙氫青蒿素發明人李英回憶稱，1958年高郵就有用青蒿氽湯治療瘧疾的記錄，在1969年，當地農村醫生和群衆還利用當地青蒿開展瘧疾的群防群治，取得了“良好的效果”

——70年代的某些實驗顯示，某些提取工藝不存在提取溫度超過60ºC，有效成分就會被破壞的現象，該地區青蒿的療效或許與此有關。

而關于青蒿和黃花蒿“張冠李戴”的問題，據2009年出版的屠呦呦着《青蒿及青蒿素類藥物》稱，這是當初日本植物學家在編訂草本植物的英文名稱時，誤将青蒿系到Artemisia apiacea hance下，而黃花蒿則被定名為Artemisia annua Linn。

實際上，根據李時珍描述的植物性狀，日本學者定名有誤，青蒿其實就是Artemisia annua Linn，即含有青蒿素成分的那種有效藥物。而Artemisia apiacea hance則是另一種不相幹的植物邪蒿。

至于“黃花蒿”，屠呦呦認為另有其物，而據有的學者研究，黃花蒿可能是青蒿的晚出異名，《本草綱目》對兩者的記載都是“味苦”，兩者實際為一回事。

因此，屠呦呦認為李時珍《本草綱目》中并未弄錯，所載“青蒿”即含有青蒿素的正品。屠呦呦認為，《肘後備急方》及《本草綱目》對青蒿素的發現是起到很大作用的。

青蒿：為菊科植物黃花蒿（Artemisia annua L.）的全草。

主産于安徽、河南、江蘇、河北、陝西、山西等地。

商品均以色青綠、幹燥、質嫩、未開花、氣味濃郁者為佳。含青蒿素。

牡蒿：為菊科植物牡蒿（Artemisia japonica Thunb.）的全草。在江蘇、

上海、四川等地藥材市場上作“青蒿”使用。

茵陳蒿：為菊科植物茵陳蒿（Artemisia capillaris Thunb.)的全草。東北

地區常作“青蒿”入藥。不含青蒿素。

小花蒿：菊科植物小花蒿（Artemisia parviflora R.)的全草。以青蒿收載

入《滇南本草》，雲南昆明亦稱此為青蒿。

010版

青蒿素

Qinghaosu

Artemisinin

書頁号：2005年版二部－309

[删去]

溶解度：苯中溶解度

[修訂]

按幹燥品計算，含CHO為98.0%～102.0%。

鑒别

（3）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一緻。

檢查

有關物質取該品适量，加丙酮溶解制成每1ml中含15mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液0.5ml，置100ml量瓶中，加丙酮稀釋至刻度，作為對照溶液（1）；精密量取對照溶液（1）5ml，置10ml量瓶中，加丙酮稀釋至刻度，作為對照溶液（2）；另取青蒿素對照品和雙氫青蒿素對照品，加丙酮溶解并釋稀制成每1ml中含青蒿素10mg和雙氫青蒿素0.1mg的混合溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（附錄ⅤB）試驗，吸取上述四種溶液各10μl，分别點于同一矽膠G薄層闆上，以石油醚（60～90℃）-丙酮-冰醋酸（8∶2∶0.1)為展開劑，展開15cm以上，取出，晾幹，噴以含2%香草醛的20%硫酸乙醇溶液，在85℃加熱10～20分鐘至斑點清晰，對照品溶液應顯青蒿素與雙氫青蒿素各自的清晰斑點。供試品溶液如顯雜質斑點，與對照溶液（1）主斑點比較，不得更深；與對照溶液（2）的主斑點比較，深于對照溶液（2）主斑點的斑點不得多于1個。

含量測定

照高效液相色譜法（附錄VD)測定。

色譜條件與系統适用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈-水（60∶40）為流動相；檢測波長為210nm。取該品和雙氫青蒿素對照品适量，加甲醇溶解并稀釋制成每1ml中含青蒿素1mg和雙氫青蒿素1mg的混合溶液，量取20μl，注入液相色譜儀，雙氫青蒿素呈現兩個色譜峰，青蒿素峰與相鄰雙氫青蒿素峰的分離度應大于2.0；理論闆數按青蒿素峰計算不低于6000。