藥物介紹
作用用途
辛伐他汀可抑制内源性膽固醇的合成，為血酯調節劑。臨床用于治療高膽固醇血症，冠心病。
用法
高膽固醇血症：始服量為每天10mg，晚間頓服。對于膽固醇水平輕至中度升高者，始服劑量為每天5mg。冠心病：始服量為每天晚上服用20mg。
副作用
辛伐他汀副作用輕微而且為一時性。可見腹痛、便秘、胃腸脹氣，極少見疲乏無力，頭痛。罕見的有過敏反應綜合症：如血管神經性水腫，狼瘡樣綜合症，風濕性多發性肌痛，脈管炎，血小闆減少，關節痛，尋麻疹，發燒，呼吸困難等症狀。
禁忌
（1）對本品任何成分過敏者。
（2）活動性肝炎或無法解釋的持續血清轉氨酶升高者。
（3）孕婦和哺乳期婦女。
藥理毒理
辛伐他汀為甲基羟戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，抑制内源性膽固醇的合成，為血脂調節劑。文獻資料表明，有降低高脂血症家兔血清、肝髒、主動脈中膽固醇(TC)的含量，降低極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平的作用。
藥代動力學
辛伐他汀經口服後對肝髒有高度的選擇性，其在肝髒中的濃度明顯高于其他非靶性組織，辛伐他汀的大部分經肝組織吸收，主要作用在肝髒發揮，随後從膽汁中排洩。隻有低于5%口服劑量的辛伐他汀活性結構在外圍中發現，而其中95%可與血漿蛋白結合。
适應症
1、高脂血症
(1)對于原發性高膽固醇血症、雜合子家族性高膽固醇血症或混合性高膽固醇血症的患者，當飲食控制及其他非藥物治療不理想時，辛伐他汀可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三脂。且辛伐他汀升高高密度脂蛋白膽固醇，從而降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白和總膽固醇/高密度脂蛋白的比率。
(2)對于純合子家族性高膽固醇血症患者，當飲食控制及非飲食療法不理想時，辛伐他汀可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B。
2、冠心病。
對冠心病患者，辛伐他汀用于：
(1)減少死亡的危險性。
(2)減少冠心病死亡及非緻死性心肌梗死的危險性。
(3)減少腦卒中和短暫性腦缺血的危險性。
(4)減少心肌血管再通手術(冠狀動脈搭橋術及經皮氣囊冠狀動脈成形術)的危險性。
(5)延緩動脈粥樣硬化的進展，包括新病竈及全堵塞的發生。
用法用量
1.口服：如需要可掰開服用。
(1)高膽固醇血症：一般始服劑量為每天10mg，晚間頓服。對于膽固醇水平輕至中度升高的患者，始服劑量為每天5mg。若需調整劑量則應間隔四周以上，最大劑量為每天40mg，晚間頓服。當低密度脂蛋白膽固醇水平降至75mg/dL(1.94mmol/L)或總膽固醇水平降至140mg/dL(3.6mmol/L)以下時，應減低辛伐他汀的服用劑量。
(2)純合子家族性高膽固醇血症：根據對照臨床研究結果，對純合子家族性高膽固醇血症病人，建議辛伐他汀40mg/d晚間頓服，或80mg/d分早晨20mg
不良反應
辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反應輕微且為一過性。在臨床對照試驗中隻有少于2%的病人因辛伐他汀的不良反應而中途停藥。在已有對照組的臨床試驗中，不良反應(分為可能、可疑或肯定)與藥物有關的發生率大于或等于1%的有：腹痛、便秘、胃腸脹氣。發生率在0.5%～0.9%的不良反應有疲乏、無力、頭痛。發現肌病的報告很罕見。下列不良反應的報導曾出現在無對照組臨床試驗或上市後的應用中，如惡心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫發、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺異常、外周神經病變、嘔吐和貧血、橫紋肌溶解和肝炎/黃疸罕有發生。包括下列一項或多項特征的明顯的過敏反應綜合征罕有報導，如血管神經性水腫、狼瘡樣綜合征、風濕性多發性肌痛、脈管炎、血小闆減少症、嗜酸性粒細胞增多、血沉(ESR)增高、關節炎、關節痛、荨麻疹、光敏感性、發熱、潮紅、呼吸困難以及不适。實驗室檢查發現：血清氨基轉移酶顯著和持續性升高的情況罕有報導。肝功能檢查異常為輕微或一過性。來源于骨骼肌部分的血清磷酸肌酸激酶(CK)升高的情況也有報告。
用藥須知
用藥反應
1、病人接受辛伐他汀治療以前應接受标準膽固醇飲食并在治療過程中繼續使用。
2、肝髒反應。本藥應慎用在大量飲酒和/或有肝病曆史的病人。有活動性肝病或無法解釋的氨基轉移酶升高者應禁用辛伐他汀。在臨床實驗中，有少數服用辛伐他汀的患者有顯著的血清氨基轉移酶持續升高(超過正常值3倍以上)的現象。但停藥後，則氨基轉移酶可回複至治療前水平，但無黃疸或其它有關的臨床症狀或體征，亦無過敏現象。建議在治療前對于氨基轉移酶有升高現象的患者應加強檢查并多加留意。如果病人的氨基轉移酶有繼續升高的表現，特别是氨基轉移酶升高超過正常值3倍以上并保持持續，則應予停藥。與其它降脂藥相同，應用辛伐他汀治療的患者氨基轉移酶中等程度升高(低于正常值3倍的情況)亦有報道。這些變化通常在應用辛伐他汀治療後不久即有出現，但一般為一過性且不伴随任何症狀，所以不必停藥。
3、肌肉反應。應用辛伐他汀治療的患者普遍有肌酸激酶(CK，來自骨骼肌)輕微的一過性升高，但這些并無任何臨床意義。對于有彌漫性的肌痛、肌軟弱或/和顯著的肌酸激酶(CK)升高(大于正常值十倍以上)的情況應考慮為肌病，因此應要求病人若發現有不可解釋的上述肌病征象應立即告訴醫生。若發現肌酸激酶(CK)顯著上升或診斷或懷疑肌痛，應立即停止辛伐他汀的治療。對于有急性或嚴重的條件暗示的肌病及有因橫紋肌溶解而導緻二次急性腎衰竭傾向的病人應停止甲基羟戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的治療。
4、眼科檢查。即使在沒有任何藥物治療時，随着年齡增長晶狀體混濁的發病率亦會增加，長期臨床研究資料顯示，辛伐他汀對人體晶狀體無不良作用。
5、純合子型家庭性高膽固醇血症。由于純合子型家族性高膽固醇血症的患者低密度脂蛋白(LDL)受體的完全缺乏的緣故，辛伐他汀對此類病人的治療效果不大理想。
6、高三酰甘油血症。辛伐他汀隻有中等程度降低三酰甘油的效果，而不适合治療以三酰甘油升高為主的異常情況(如Ⅰ、Ⅳ、及Ⅴ型高脂血症)。
7、對酒精飲用量過大和/或有既往肝髒病史的患者，應謹慎使用本品。
婦女用藥
1、尚無孕婦用辛伐他汀的資料。妊娠期婦女禁用辛伐他汀。因為動脈粥樣硬化是慢性過程，所以妊娠期停用降脂藥對治療原發性高膽固醇血症的遠期效果影響甚少。而且膽固醇及其生物合成途徑的其它産物是胎兒發育的必需成份，包括類固醇和細胞膜的合成。因為甲基羟戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑如辛伐他汀能降低膽固醇的合成，而且也可以降低膽固醇生物合成通路的其它産物。所以孕婦服用辛伐他汀可能有損于胎兒。在育齡婦女中，辛伐他汀隻能用于那些懷孕可能性很小的婦女。若婦女在服藥過程中懷孕，則應停用辛伐他汀并告知對胎兒可能造成的損害。
2、目前還不了解辛伐他汀及其代謝産物是否經人乳分泌，因為許多藥物經人乳分泌且有潛在的嚴重副作用，故服用辛伐他汀的婦女不宜給予母乳。
兒童用藥
兒童用藥的安全性和有效性已經确定。2008年SFDA批準适合雜合子家族性高膽固醇血症兒童患者(10-17歲)。
兒童用法用量
對雜合子家族性高膽固醇血症兒童患者.(10-17歲),推薦的起始劑量為每天10mg,晚間一次服用。推薦的劑量範圍為每天10-40mg。所用劑量應根據推薦的治療目标進行個體化調整。
老年患者用藥
老年患者(大于65歲)，應用辛伐他汀的對照臨床試驗中，其對于降低總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的效果與其他人群的結果相同，而不良反應和試驗室檢查異常的出現頻率亦無明顯增多。
藥物相互作用
1、當辛伐他汀與其它在治療劑量下對細胞色素P4503A4有明顯抑制作用的藥物(如：環孢黴素、米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑、紅黴素、克拉黴素和奈法唑酮)或纖維酸類衍生物或煙酸合用時，導緻橫紋肌溶解的危險性增高。
2、辛伐他汀與甲基羟戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑合并用藥會增加肌病的發生率和嚴重程度，這些藥物包括吉非貝齊和其他貝特類，以及降脂劑量的煙酸(大于等于1g/d)。此外，血漿中高水平的甲基羟戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑的活性增高也會增加肌病的危險。辛伐他汀和其他甲基羟戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑由細胞色素P450的同功酶3A4所代謝。數種在治療劑量對此代謝途徑有明顯抑制作用的藥物能增高甲基羟戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑的血藥水平，并因而增加肌病的危險。這些藥物包括環孢菌素、四氫萘酚類、鈣通道阻滞劑米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑及其它抗真菌唑類、大環内酯類抗生素紅黴素和克拉黴素，以及抗抑郁藥奈法唑酮。
3、香豆類衍生物：臨床研究曾發現辛伐他汀能中度提高香豆類抗凝劑的抗凝效果。故成人早期應用抗凝血治療及并用辛伐他汀時應多次檢查凝血酶原時間，籍此确定凝血酶原時間沒有顯著改變。當服用香豆類衍生物的病人，已有一個穩定的凝血酶原時間後，仍推薦在固定的期間内繼續作凝血酶原時間的監察。如果辛伐他汀的劑量有變動，應同樣執行以上的程序。在未服用抗凝血劑的病人中，辛伐他汀治療從未有報導對出血或凝血酶原時間有影響。
貯藏
密閉，在30℃以下保存。防止瞬間溫度超過50℃。
媒體通報
藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門為保障公衆用藥安全而建立的一項制度。《藥品不良反應信息通報》面向社會公開發布，對推動我國藥品不良反應監測工作，保障廣大人民群衆用藥安全起了積極的作用。
《藥品不良反應信息通報》國外信息版主要介紹有關國家藥品監督管理部門發布的最新安全性信息，分析安全性信息發布的背景及相關技術資料，同時參考通報品種在我國臨床使用情況，評估其在我國的安全性。發布《藥品不良反應信息通報》國外信息版旨在讓廣大人民群衆，尤其是醫務工作者，全面了解和掌握最新藥品不良反應監測信息，降低或避免嚴重不良反應的重複發生，從而為保障公衆用藥安全築起一道有效屏障。
本期通報的品種為辛伐他汀。由于發現該産品與胺碘酮聯合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發生風險，國外藥品管理部門發布了相關警示信息。考慮到此風險在我國臨床應用中也同樣存在，且辛伐他汀的其他嚴重藥品不良反應也不容忽視，為使廣大醫務人員、藥品生産企業和公衆了解該藥品的安全性問題，指導臨床合理用藥，特以“國外信息版”形式對該品種的風險進行通報。
警惕辛伐他汀與胺碘酮聯合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發生風險
辛伐他汀是一種降脂類藥物，适用于高脂血症、冠心病合并高膽固醇血症患者及患有雜合子家族性高膽固醇血症的兒童患者。國外藥品管理當局發布了有關使用辛伐他汀引起嚴重肌損害的安全性信息，考慮到此風險在我國臨床使用中也同樣存在，國家藥品不良反應監測中心特發布此信息通報。
國外不良反應
（一）美國警告辛伐他汀的嚴重肌損害風險
美國食品藥品監督管理局（FDA）發布通告稱，與使用低劑量的辛伐他汀及其他“他汀類”藥品相比，使用最高批準劑量80mg的辛伐他汀發生肌肉損害的風險升高。
肌肉損害（也稱肌病）是所有他汀類藥品的已知不良反應，患者常有肌肉疼痛、壓痛、虛弱和血肌酸激酶升高的症狀。他汀的劑量越高，發生肌病的風險越大。當辛伐他汀（尤其是高劑量）與某些藥物合并使用時肌病風險也可能升高。最嚴重的肌病稱為橫紋肌溶解症，此疾病患者除肌肉損害外，還可能出現嚴重腎損害，甚至發展成為腎衰竭并導緻死亡。肌病及橫紋肌溶解症已列入了辛伐他汀和其他“他汀類”藥品的說明書中。
此通告的發布是基于FDA正在評估的臨床數據——“降低膽固醇和同型半胱氨酸的有效性研究”（SEARCH）。SEARCH試驗評估了6031名服用80mg辛伐他汀患者與6033名服用20mg辛伐他汀患者的主要心血管事件，初步結果顯示，與20mg辛伐他汀組相比，80mg辛伐他汀組出現肌病的患者更多（52例[0.9%] vs. 1例[0.02%]）。FDA對原始數據的進一步分析顯示，80mg辛伐他汀組患者中有11例發生了橫紋肌溶解症，而20mg組未出現橫紋肌溶解症病例。FDA将在完成評估後更新此風險信息。
（二）辛伐他汀與胺碘酮合用增加橫紋肌溶解風險
除高劑量辛伐他汀的安全風險信息，此前美國食品藥品監督管理局（FDA）曾發布了關于辛伐他汀（包括含辛伐他汀的複方藥）與胺碘酮合用的安全性公告。公告稱，辛伐他汀與胺碘酮合用時有導緻罕見的橫紋肌溶解的風險，并可引起腎衰竭或死亡。這種風險的發生幾率與劑量相關，當辛伐他汀日劑量超過20mg時這種風險将增加。
辛伐他汀的處方信息曾于2002年更新，警告當與胺碘酮并用的辛伐他汀日劑量大于20mg時出現新的風險——橫紋肌溶解症。盡管辛伐他汀的處方信息中增加了這項警告，FDA仍持續收到患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的日劑量超過20mg時）出現橫紋肌溶解症的報告。
無論是否與胺碘酮合用，所有的他汀類藥物都有發生橫紋肌溶解症的風險。但與其他他汀類藥物相比，辛伐他汀與胺碘酮合并使用時發生橫紋肌溶解症的風險更大。
當較高劑量的辛伐他汀與胺碘酮合用時，發生橫紋肌溶解的風險就會增加。雖然不清楚确切的機理，但與胺碘酮抑制細胞色素P450 3A4酶有關，正是該酶促進辛伐他汀的代謝。當存在此相互作用風險時，處方醫師應考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。
（三）辛伐他汀與其他藥品相互作用增加肌病發生風險
FDA批準對辛伐他汀的說明書進行修訂，警告華裔患者不要聯合使用80mg的辛伐他汀與調脂劑量的煙酸産品，并對聯合使用40mg或更低劑量的辛伐他汀與煙酸産品也應慎重。因為正在進行的“心髒保護研究2”（HPS2）的中期結果顯示，華裔患者聯合使用40mg辛伐他汀與調脂劑量的煙酸産品（≥1g/天），肌病的發生率（0.43%）比非華裔患者肌病的發生率（0.03%）高。此外，由于升高的肌病風險，FDA還要求生産企業修改辛伐他汀說明書，強調如果患者正在服用地爾硫卓，醫生應避免為患者處方日劑量超過40mg的辛伐他汀。
辛伐他汀的劑量限制包括：辛伐他汀不能與伊曲康唑、酮康唑、紅黴素、克拉黴素、泰利黴素、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮聯合使用；與吉非貝齊、環孢素、達那唑聯合用藥，辛伐他汀的劑量不應超過10mg；與胺碘酮、維拉帕米聯合用藥，辛伐他汀的劑量不應超過20mg；與地爾硫卓聯合使用，辛伐他汀的劑量不應超過40mg。
盡管辛伐他汀的說明書中包含了劑量限制和藥物相互作用的警告， 2010年FDA的一項對處方藥品使用數據的回顧分析發現，那些正使用可增加橫紋肌溶解風險藥品的患者仍會被處方高劑量的辛伐他汀。
國内不良反應
2009年1月1日至2010年5月31日，國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫共收到有關辛伐他汀藥品不良反應/事件病例報告1447例，不良反應表現共計1868例次。
不良反應主要表現為：消化系統：如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、肝功能異常等；皮膚及附件損害：如皮疹、瘙癢、斑丘疹、脫發等；中樞及外周神經系統損害：頭痛、頭暈、眩暈、失眠、視覺異常、嗜睡等；肌肉骨骼系統：如肌肉疼痛、橫紋肌溶解、肌酸磷酸激酶升高、關節痛等；全身性損害：如無力、過敏樣反應、發熱等；血液系統：白細胞減少、血小闆減少。
1447份報告有關肌肉骨骼系統和代謝損害情況中，肌痛報告101例次，其次是橫紋肌溶解24例次，關節痛22例次。
2004年1月1日至2010年5月31日期間，國家中心數據庫共收到“辛伐他汀”與“胺碘酮”合并使用的病例共5例，其中2例不良反應表現為肌酸激酶升高或橫紋肌溶解， 3例不良反應表現為肝功能異常。
使用建議
辛伐他汀是治療高膽固醇血症的有效藥品，但其可能帶來的嚴重的不良反應不容忽視。建議醫師詳細了解辛伐他汀的禁忌症、不良反應、注意事項、相互作用等安全性信息，在處方辛伐他汀前詳細詢問患者的既往病史和聯合用藥情況，認真與患者交流辛伐他汀的治療效益和風險。對于所有剛開始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀劑量的患者，應被告之發生橫紋肌溶解症的風險，要求患者出現非預期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無力及時就診。
醫務人員在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時，應清楚正在接受胺碘酮治療的病人使用辛伐他汀的日劑量不能超過20mg，當日劑量超過20mg時會增加橫紋肌溶解症發生的風險。
建議患者一旦出現肌肉疼痛、壓痛、虛弱、尿色異常以及無法解釋的虛弱等症狀，應咨詢醫療專業人員。
建議藥品生産企業進一步完善産品說明書和标簽中的風險提示信息，并将這些信息有效地傳遞給醫務人員和患者。加強不良反應監測工作，采取有效的風險管理措施以最大限度減不良反應的發生。
使用禁忌
1.對任何成分過敏者。2.活動性肝炎或無法解釋的持續血清氨基轉移酶升高者。3.與四氫萘酚類鈣通道阻滞劑米貝地爾合用。
