原理
利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細胞培養試驗表明，利巴韋林對呼吸道合胞病毒（RSV）具有選性的抑制作用。利巴韋林的作用機理尚不清楚，但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉的結果提示，利巴韋林可能作為這些細胞的代謝類似物而起作用。
基本信息
【化學名】1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺
【拼音名】LIBAWEILIN
【标示】CAS編碼：36791-04-5
英文别名Biopolymers;1-beta-d-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide;rtca;tribavirin;vilona;viramid;virazid;virazole
ATC編碼：J05AB04
PubChem：5064
DrugBank：APRD00081
【結構式】見右圖
【分子式】C8H12N4O5
【分子量】244.21
【别名】病毒唑（Bingduzuo)利巴韋林（Ribavirin），三氮唑核苷（Ribavirin），威樂星，Virazde，RBV。
理化性質
熔點174-176°C水溶性>=10g/100mL at 19°C
不良反應
由于利巴韋林會在紅細胞内發生反應，主要嚴重不良反應是溶血性貧血，這可能會惡化已經存在的心髒疾病。利巴韋林通常會抑制谷胱甘肽，從而損傷紅細胞的細胞膜，使氧的紅血球細胞裂解。紅細胞的逐漸減少，還會導緻貧血。貧血現象，可能會通過減少用量來減輕症狀。利巴韋林也會有導緻畸形的作用。
①貧血、白細胞減少。②皮疹、腹瀉、胃腸道出血。③血清膽紅素升高。
該品最主要的毒性是溶血性貧血，在口服治療最初1-2周内出現血紅蛋白、紅細胞及白細胞下降，其中約10%的病人可能伴随心肺方面的副作用。也可出現網狀細胞增多。治療前後治療中應頻繁檢測血紅蛋白，有地中海貧血和鐮狀細胞貧血患者不推薦使用該品。有胰腺炎症狀或者明确有胰腺炎患者不可使用該品。已經報道伴随有貧血的患者服用該品可引起緻命或非緻命的心肌損害，故具有心髒病史或明顯心髒病症狀患者不可使用該品。如使用該品出現任何心髒病惡化症狀，應立即停藥并給予相應治療。
在該品臨床試驗中觀察到的一般全身不良反應有：疲倦，頭痛，虛弱，乏力，胸痛，發熱，寒戰，流感等症狀。神經系統症狀：眩暈。消化系體統有食欲減退，胃部不适，惡心嘔吐，輕度腹瀉，便秘，消化不良等，肌肉骨骼系統症狀有肌肉痛，關節痛，神經系統有失眠，情緒化，易激惹，抑郁，注意力障礙，神經質等，呼吸系統症狀有呼吸困難，鼻炎等，皮膚附件系統出現脫發，皮疹，瘙癢等。另外還觀察到味覺異常，聽力異常表現。
适應症
拉薩熱、幼兒呼吸道合胞病毒肺炎甲型、乙型流感和副流感病毒感染、流行性出血熱、單純疱疹、麻疹、腮腺炎、水痘、帶狀疱疹等。
藥代動力學
利巴韋林是核苷轉運可能從消化道吸收吸收約45%，這是适度增加脂肪餐（約75%）。一旦在血漿中，利巴韋林是通過細胞膜的運輸也由核苷轉運。
利巴韋林廣泛分布于所有組織，包括腦脊液和腦。利巴韋林的藥代動力學被捕獲的細胞内，特别是紅血細胞（紅細胞），缺乏這種酶，一旦它被添加激酶，并因此獲得高濃度的藥物，以去除磷酸鹽磷酸鹽形式為主。大多數的激酶活性的藥物轉換，積極核苷酸的形式，是由腺嘌呤激酶。這種酶是病毒感染的細胞中較為活躍。
約有三分之一吸收的利巴韋林不會進入尿液排出。
藥物分析
方法名稱
利巴韋林原料藥－利巴韋林－高效液相色譜法
應用範圍
該方法采用高效液相色譜法測定利巴韋林原料藥中利巴韋林的含量。
該方法适用于利巴韋林原料藥。
方法原理
供試品經流動相溶液溶解并定量稀釋，進入高效液相色譜儀進行色譜分離，用紫外吸收檢測器，于波長207nm處檢測利巴韋林的峰面積，計算出其含量。
所需物品
試劑：
nn1.水
nn2.稀硫酸n
n儀器設備：n
n1.儀器n
n1.1高效液相色譜儀n
n1.2色譜柱n
n氫型陽離子交換樹脂，磺化交聯的苯乙烯-二乙烯基共聚物為填充劑，理論塔闆數按利巴韋林峰計算應不低于3000。n
n1.3紫外吸收檢測器n
n2.色譜條件n
n2.1流動相：水（用稀硫酸調節pH值至2.5±0.1）n
n2.2檢測波長：207nmn
n2.3柱溫：室溫n
n試樣制備：n
n1.對照品溶液的制備n
n精密稱取利巴韋林對照品适量，加流動相溶解并稀釋制成每1mL中約含50µg的溶液，即為對照品溶液。n
n2.供試品溶液的制備n
n取供試品裝量差異項下的内容物，混合均勻，精密稱取适量，加流動相溶解并稀釋制成每1mL中約含利巴韋林50µg的溶液，搖勻，濾過，取續濾液，即為供試品溶液。n
n注：“精密稱取”系指稱取重量應準确至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準确度應符合國家标準中對該體積移液管的精度要求。n
n操作步驟：分别精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20mL，注入高效液相色譜儀，用紫外吸收檢測器于波長207nm處測定利巴韋林（C8H12N4O5）的峰面積，計算出其含量。
藥理作用
利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細胞培養試驗表明，利巴韋林對呼吸道合胞病毒（RSV）具有選性的抑制作用。
毒理研究
重複給藥毒性：小鼠、大鼠和猴在經口給予利巴韋林劑量分别為30、36和120mg/kg，給藥時間為4周或更長時，可引起心髒損傷。
遺傳毒性
利巴韋林濃度分别為0.015和0.03-5.0mg/ml，在無代謝活化物條件下，可增加小鼠Balb/c3T3（成纖維細胞）和L5178Y（淋巴瘤）的細胞轉化和突變。濃度範圍為3.75-10.0mg/ml在加入代謝活化物條件下，對L5178Y細胞突變率有一事實上的增加（3-4倍）。小鼠微核試驗結果提示，靜脈注射利巴韋林劑量範圍為20-200mg/kg時，具有誘裂作用。在顯性緻死試驗中，大鼠腹腔注射利巴韋林劑量範圍為50-200mg/kg，連續5天，未見有緻突變作用。
生殖毒性
雄性小鼠給予劑量範圍在35-150mg/kg時，可導緻明顯的生精管萎縮，精子濃度降低和形态異常的精子數量增加。停藥後3-6個月，生精能力部分恢複。其它幾項毒性試驗也提示，成年大鼠經口給予利巴韋林劑量低至16mg/kg時，可引起睾丸操作（生精管萎縮），未進行更低劑量的研究。尚未對雄性動物的生死能力進行研究。不同種屬的動物研究已證實利巴韋林有明顯的緻畸和/或殺胚和1.0mg/kg，結果均已證實有緻畸作用。畸形主要發生在顱骨、腭、眼、四肢、颌骨、骨骼和胃腸道，其發生率和嚴重程序随劑量的遞增而增加。胎兒和子代的存活率降低。利巴韋林引起家兔和大鼠胚胎緻死的劑量為1mg/kg，其無緻畸作用劑量分别為0.1和0.3mg/kg（根據表面積推算，分别相當于人等效劑量0.015和0.04mg/kg）。
緻癌性
大鼠經摻食給予利巴韋林劑量為16-200mg/kg長期研究結果提示，利巴韋林可能誘發良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24個月的初步緻癌試驗并非最終結果，但這試驗證實，給予利巴韋林劑量分别為20-75和10—40mg/kg，小鼠和大鼠分别出現的血管損傷和視黃醛還原酶變性與利巴韋林長期給藥有關。
國内人體生物利用度研究資料表明，利巴韋林顆粒口服後吸收迅速，在60-90分鐘内血藥濃度可達到峰值。利巴韋林進入體内後，經磷酸化生成具有活性的代謝産物—利巴韋林單磷酸。消除半衰期約為24小時。利巴韋林能滞留于紅細胞内。主要由腎髒排洩，僅有少量随糞便排出。
口服後利巴韋林吸收迅速而完全。然而由于首過效應，絕對生物利用度平均值為64%(44%）。在單次服用200～1200mg劑量範圍内，利巴韋林的劑量與AUC0-t（從0時間到最後測試點之間的AUC）之間存在線性關系。但劑量與Cmax之間的關系呈曲線性的，單劑量在400～600mg以上時趨近于漸近線。
多次口服後，可以觀察到在血漿中有6倍的利巴韋林蓄積（以AUC12hr為基礎）。連續口服600mg，每日兩次，大約四周可以達到穩态，穩态血漿平均濃度為2200(37%）ng/ml，停藥後測量的平均半衰期為298(30%）小時，這表明該品可能存在從非血漿部分緩慢消除。
食物對利巴韋林吸收的影響：在單劑量藥物研究中，當利巴韋林與高脂肪餐（841千卡熱量，53.8g脂肪，31.6蛋白質和57.4g糖類）一同食用時，AUCtf和Cmax增加70%。尚沒有足夠的數據來證實這些結果的臨床相關性。臨床藥效研究時未進行關于食物消耗方面的說明。（見用法用量）
抗酸劑對利巴韋林吸收的影響：服用利巴韋林的同時服用一種抗酸劑包含鎂、鋁和二甲矽油，會導緻利巴韋林AUCtf平均值下降14%。單劑量研究結果臨床相關性未知。
表1慢性肝炎成年患者服用利巴韋林後的平均藥代動力學參數（N=12)
利巴韋林能進入紅細胞内，并已被确認通過es—型核苷載體進入的。實質上這種類型載體存在于所有類型的細胞中，可以導緻分布容積擴大。利巴韋林與血漿蛋白結合少。
代謝途徑
利巴韋林有兩種代謝途徑：（1）一種是在有核細胞中可逆的磷酸化；（2）另一種是包括脫核糖基化和胺水解産生一種三吡咯羧酸代謝物的代謝途徑。利巴韋林及其三吡咯酰胺和三吡咯羧酸代謝物經腎排洩。口服600mg14C-利巴韋林後，在336小時内在尿及糞便中分别有61%和12%左右消除，其中未經轉化的利巴韋林隻占17%。
人及大鼠肝髒微粒體體外代謝研究結果表明：利巴韋林很少或幾乎不通過細胞色素P450代謝，隻有極少量潛在的酶—藥物之間相互作用。
特殊人群
腎功能障礙：患有不同程度的腎功能障礙的HCV感染患者中服單劑量（400mg）的利巴韋林後，肌酐清除率值在10～30ml/min的患者較對照組（肌酐清除率>90ml/min）AUCtf值大了3倍，較肌酐清除率值在30～60ml/min的患者AUCtf值大了2倍，這均是因為清除率下降減少了藥物消除。多次給藥後利巴韋林的藥代參數很難預測。血液透析不能有效清除利巴韋林。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林（見注意事項）。
肝功能障礙：具有輕、中、重度肝功能障礙患者（按Chaild-pugh分類為A、B、C）分别口服單劑量（600mg）的利巴韋林後，與對照組相比平均AUCtf值沒有明顯的不同。然而平均Cmax值随肝功能障礙的嚴重而增大，患有嚴重肝功能障礙的患者比對照組的Cmax值大2倍。
兒科患者：尚未對兒科患者進行詳細藥動學研究。
老年患者：尚未對老年患者進行藥動學研究。
性别：在對18個男性患者及18個女性患者進行的單劑量研究中，沒有發現明顯的性别藥動學不同。利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細胞培養試驗表明，利巴韋林對呼吸道合胞病毒（RSV）具有選擇性的抑制作用。
