氣霧劑:霧狀藥劑-中文百科頻道

特點

氣霧劑類具有以下優點：

（1）藥物可以直接到作用部位或吸收部位，具有十分明顯的速效作用與定位作用，尤其在呼吸道給藥方面具有其他劑型不能替代的優勢。

（2）藥物封裝于密閉的容器中，可保持清潔和無菌狀态，減少了藥物受污染的機會，而且停後殘餘的藥物也不易造成環境污染。此外，由于容器不透明，避光，不與空氣中的氧和水分直接接觸，故有利于提高藥物的穩定性。

（3）使用方便，一揿（吸）即可，老少皆宜，有助于提高病人的用藥順應性，尤其适用于OTC藥物。

（4）全身用藥可減少藥物對胃腸道的刺激性，并可避免肝髒的首過效應。

（5）藥用氣霧劑等裝有定量閥門，故給藥劑量準确。

氣霧劑與其他大多數劑型不同的是：這類制劑的包裝需要耐壓容器、閥門系統和特殊的生産設備，故産品成本較高。此外，作為氣霧劑重要組成部分的抛射劑（主要是氟氯烷烴類）可破壞臭氧層，具有嚴重的環境保護問題，而且在動物或人體内達到一定的濃度都可以緻敏心髒，造成心律失常。由140多個國家簽定的《蒙特利爾條約》要求在2005年全面禁止使用氟氯烷烴類抛射劑，因此，開發性能優良的非氟氯烷烴類抛射劑面臨着嚴峻的挑戰。

組成

氣霧劑由藥物、附加劑、抛射劑、耐壓容器和閥門系統組成，是一種典型的加壓包裝（pressuredpackage）。

藥物和附加劑

液體、半固體及固體藥物均可以開發成氣霧劑。除抛射劑外，氣霧劑往往需要添加能與抛射劑混溶的潛溶劑、增加藥物穩定性的抗氧劑以及乳化所需的表面活性劑等附加劑。附加劑應視具體情況而定。

溶液型氣霧劑，将抛射劑作溶劑，必要時可加入适量乙醇。有時為使藥物與抛射劑混溶，亦可加丙二醇、聚乙二醇等有機溶媒，但應注意所加入乙醇、丙二醇等的量對肺部的刺激性及氣霧劑穩定性的影響。必要時需加入抗氧劑、防腐劑。

混懸型氣霧劑适用于藥物在抛射劑中不溶或溶解度差且無合适的潛溶劑使之溶解的情況。混懸型氣霧劑相對于溶液氣霧劑而言，藥物穩定性好，但制備要求高。混懸型氣霧劑常用的輔料有：①固體潤濕劑，如滑石粉、膠體二氧化矽等；②表面活性劑，低HLB值的表面活性劑及高級脂肪醇類可使藥物易分散于抛射劑中，常用的有油酸、司盤85、油醇、月桂醇等，它們同時可潤滑閥門系統；③水分調節劑，如無水硫酸鈣、無水氯化鈣、無水硫酸鈉的加入使水分控制在300×10－6以下，使用濃度為0.1%～0.5%；④比重矯正劑，如超細粉末的氯化鈉、硫酸鈉、磷酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、乳糖和硫酸等可調節藥物的比重，使之與抛射劑的比重接近。

乳劑型氣霧劑中的乳化劑的選用是比較關鍵的。乳化劑的選用應達到以下性能：振搖時即可充分乳化并形成很細的乳滴；噴射時能與藥液同時噴出，噴出泡沫的外觀呈白色、均勻、細膩、柔軟，并具有需要的穩定性。乳化劑可選用單一的或混合的表面活性劑。目前乳劑型氣霧劑多采用水性基質為外相，抛射劑為内相，近年來這種O/W型氣霧劑的非離子型表面活性劑使用較多。

用于此類氣霧劑的典型非離子型表面活性劑包括：聚山梨酯類、脂肪酸山梨坦類、脂肪酸酯類和烷基苯氧基乙醇等。除乳化劑外，常常還需要加入防腐劑、香料、柔軟劑、潤滑劑等。

注意所選的添加劑應對用藥部位無刺激性。

抛射劑

抛射劑（propellents）是直接提供氣霧劑動力的物質，有時可兼作藥物的溶劑或稀釋劑。

由于抛射劑的蒸氣壓高，液化氣體在常壓下沸點低于大氣壓。因此，一旦閥門系統開放，壓力突然降低，抛射劑急劇汽化，可将容器内的藥液分散成極細的微粒，通過閥門系統噴射出來，達到作用或吸收部位。理想的抛射劑應具有以下特點：要有适當的沸點，在常溫下其蒸氣壓應适當大于大氣壓；無毒、無緻敏性和刺激性；不易燃易爆；不與藥物或容器反應；無色、無臭、無味；價廉易得。

容器

氣霧劑的容器應對内容物穩定，能耐受工作壓力，并且有一定的耐壓安全系數和沖擊耐力。用于制備耐壓容器的材料包括玻璃和金屬兩大類。玻璃容器的化學性質比較穩定，但耐壓性和抗撞擊性較差，故需在玻璃瓶的外面搪以塑料層；金屬材料如鋁、馬口鐵和不鏽鋼等耐壓性強，但對藥物溶液的穩定性不利，故容器内常用環氧樹脂、聚氯乙烯或聚乙烯等進行表面處理。在選擇耐壓容器時，不僅要注意其耐壓性能、輕便、價格和化學惰性等，還應注意其美學效果。現在比較常用的耐壓容器包括外包塑料的玻璃瓶、鋁制容器、馬口鐵容器等。

閥門系統

閥門系統的基本功能是在密閉條件下控制藥物噴射的劑量。閥門系統使用的塑料、橡膠、鋁或不鏽鋼等材料必須對内容物為惰性，所有部件需要精密加工，具有并保持适當的強度，其溶脹性在貯存期内必須保持在一定的限度内，以保證噴藥劑量的準确性。閥門系統一般由閥門杆、橡膠封圈、彈簧、浸入管、定量室和推動鈕組成，并通過鋁制封帽将閥門系統固定在耐壓容器上。

（1）封帽：其作用是把閥門固定在容器上，通常是鋁制品，必要時塗以環氧樹脂薄膜。

（2）閥門杆：是閥門的軸芯部分，通常用尼龍或不鏽鋼制成，包括内孔和膨脹室。若為定量閥門，其下端應有一細槽（引液槽）供藥液進入定量室。

内孔是閥門溝通容器内外的極細小孔，位于閥門杆之旁，平常被彈性橡膠封圈封住，使容器内外不通。當揿下推動鈕時，内孔與藥液相同，内容物立即通過閥門噴射出來。膨脹室位于内孔之上閥門杆之内。容器内容物由内孔進入此室時，驟然膨脹，使抛射劑沸騰汽化，将藥物分散，噴出時可增加粒子的細度。

（3）橡膠封圈：是封閉或打開閥門内孔的控制圈，通常用丁腈橡膠制成，有出液與進液兩個封圈，分别套在閥門杆上，并定位于定量室的上下兩端，分别控制内容物由定量室進入内孔和從容器進入定量室。

（4）彈簧：供給推動鈕上升的彈力，套在閥門杆（或定量室）的下部，需要質量穩定的不鏽鋼制成，如靜電真空小爐鋼（Cr17Ni12Mo2T），否則藥液易變質。

（5）浸入管：連接在閥門杆的下部，其作用是将内容物輸送至閥門系統中，如不用浸入管而僅靠引液槽則使用時需将容器倒置。通常用聚乙烯或聚丙烯制成。

（6）定量室：亦稱定量小杯，起定量噴霧作用。它的容量決定氣霧劑一次給出一個準确的劑量（一般為0.05～0.2mL）。定量室下端伸入容器内的部分有兩個小孔，用橡膠墊圈封住。罐裝抛射劑時，因罐裝機系統的壓力大，抛射劑可以經過小孔注入容器内，罐裝後小孔仍被墊圈封住，使内容物不能外漏。

（7）推動鈕：是用來打開或關閉閥門系統的裝置，具有各種形狀并有适當的小孔與噴嘴相連，限制内容物噴出的方向。一般用塑料制成。

質量評定

氣霧劑的質量評價，應首先對氣霧劑的内在質量進行檢測評定以确定其是否符合規定要求，如二相氣霧劑應為澄清的溶液；三相氣霧劑應為穩定的混懸液或乳液；吸入氣霧劑的霧滴（粒）大小應控制在10μｍ以下，其中大多數應為5μｍ以下；非吸入氣霧劑每揿壓一次，必須噴出均勻的細霧狀的霧滴或霧粒，并應釋出準确的劑量；外用氣霧劑噴射時應能持續釋放出均勻的細霧狀物質；所有氣霧劑都應進行洩漏和爆破檢查，确保安全使用。對于洩漏和爆破檢查，一般采用水浴加熱處理法。将氣霧劑放入加蓋的金屬簍内，浸入水浴中保溫一段時間（如40±1℃加熱1小時，55℃加熱30分鐘），取出冷卻至室溫，檢出洩漏、爆破或塑料層脫落等不合格的氣霧劑。

《中國藥典》2000年版對氣霧劑的主要檢查項目如下：

1．每瓶總揿次

取供試品4瓶，分别除去帽蓋，精密稱重（Ｗ1），充分振搖，在通風櫥内，向已加入适量吸收液的容器内噴射最初10噴，用溶劑洗淨套口，充分幹燥後，精密稱重（Ｗ2）；振搖後向上述容器内揿壓閥門連續噴射10次，用溶劑洗淨套口，充分幹燥後，精密稱重（Ｗ3）；在鋁蓋上鑽一小孔，待抛射劑汽化後，棄去藥液，用溶劑洗淨容器，幹燥後，精密稱重（Ｗ4），按下式計算每瓶總揿次，均應不少于每瓶标示總揿次。

總揿次＝10×Ｗ1－Ｗ4

Ｗ2－Ｗ3

2．洩漏率

取供試品12瓶，用乙醇将表面清洗幹淨，室溫垂直（直立）放置24小時，分别精密稱重（Ｗ1），再在室溫放置72小時（精确至30分鐘），分别精密稱重（Ｗ2），置4～20℃冷卻後，迅速在鋁蓋上鑽一小孔，放置室溫，待抛射劑完全汽化揮盡後，将瓶與閥分離，用乙醇清洗，在室溫下幹燥，分别精密稱定重量（Ｗ3），按下式計算每瓶年洩露率。平均年洩漏率應小于3.5％，并不得有1瓶大于5％。

（3655×24）×（Ｗ1－Ｗ2）

年洩漏率＝72

Ｗ1－Ｗ3×100％

3．每揿主藥含量

取供試品1瓶，充分振搖，除去帽蓋，試噴5次，用溶劑洗淨套口，充分幹燥後，倒置于已加入一定量吸收溶劑的适宜燒杯中，将套口浸入液面下（至少25ｍｍ），揿壓噴射10次或20次（注意每次噴射間隔5秒并緩緩振搖），取出供試品，用溶劑洗淨套口内外，合并溶劑，轉移至适宜量瓶中并稀釋成一定容量後，按各品種含量測定項下的方法測定，所得結果除以10或20，即為平均每揿主藥含量，每揿主藥含量應為每揿主藥含量标示量的80％～120％，即符合規定。

有關規定

1．氣霧劑應在清潔、避菌環境下配制。各種用具、容器等須用适宜的方法清潔、滅菌。在整個操作過程中應注意防止微生物的污染。

2．配制氣霧劑時，可按藥物的性質，加入适量抗氧劑或抑菌劑等附加劑。吸入氣霧劑、皮膚和粘膜用氣霧劑均應無不良刺激性。

3．吸入氣霧劑的霧粒或藥物微粒的細度應控制在10μm下，大多數的微粒應小于5μm。

4．氣霧劑常用的抛射劑為三氯一氟甲烷（F11）、二氯二氟甲烷（F12）和二氯四氟乙烷（F114）等和其它壓縮氣體如二氧化碳、氮氣等。根據氣霧劑所需壓力，可将兩種或幾種抛射劑以适宜比例混合使用。

5．氣霧劑的容器，不應與内容物發生理化作用，應能耐受氣霧劑所需的壓力。可用玻璃瓶或金屬容器，玻璃瓶外壁應搪以适當厚度的塑料防護層。金屬容器如内塗保護層，必須保證塗層不能變軟、溶解、脫落。

6．氣霧劑閥門調節系統中的彈簧、閥杆、定量杯和橡膠墊圈等組成部件均不應與藥液發生理化作用，其尺寸精度和溶脹性必須符合要求。吸入氣霧劑所用定量閥門每次噴射應能釋出均勻的霧粒，所釋劑量應準确，局部用氣霧劑所用閥門應能持續噴射出均勻的霧粒。

7．氣霧劑須用适宜方法進行漏氣和爆破檢查，确保安全使用。

8．氣霧劑應置涼暗處保存，并避免曝曬、受熱、敲打、撞擊。

9．具定量閥門的氣霧劑應标明每瓶的裝量、主藥含量、單次噴射劑量或單次噴出内容物的總重量。

噴射試驗：

1．非定量閥門氣霧劑：取供試品4瓶，分别揿壓閥門噴射數秒後，擦淨，精密稱定，置25＋1℃水浴中半小時，取出，擦幹，掀壓閥門持續準确噴射5分鐘，擦淨，分别精密稱重，然後再置25＋1℃水浴中，按上法重複操作3次，以g/s為單位計算每瓶的平均噴射速率，均應符合各該品種項下的規定。

2．具定量閥門氣霧劑：取供試品4瓶，分别試噴數次，擦淨，精密稱定，噴射1次擦淨，再精密稱定，前後二次重量之差即為1次噴量，按上法連續測出3次噴量後，不計重量連續噴射10次；再按上法連續測出3次噴量，再不計重量連續噴射10次，最後再按上法測出4次噴量。計算每瓶前後10次噴量的平均值與标示噴量比較，其差異限度均應在标示噴量的＋20％以内。

藥例

通用名稱：布地奈德氣霧劑

商品名稱：吉舒

英文名稱：Budesonide Aerosol

漢語拼音：Budinaide Qiwuji

成份布地奈德

化學名稱：16α，17α（22R，S）-亞丁基二氧孕甾-1，4-二烯-11β，21-二羟基-3，20-二酮。

分子式：C25H34O6

分子量：430.5

性狀本品在耐壓容器中的藥液為白色混懸液體，揿壓閥門，藥液即呈霧粒噴出。

适應症支氣管哮喘。

規格每瓶含布地奈德20mg，每瓶200揿，每揿含布地奈德0.1mg。

用法用量

吸入給藥。

布地奈德氣霧劑的劑量應個體化。對嚴重哮喘和停用或減量使用口服激素的病人，開始使用布地奈德氣霧劑的劑量是：

成人：200～1600μg/天，分成2～4次使用（較輕微的病例200～800μg/天，較嚴重的則是800～1600μg/天）。

2～7歲兒童：200～400μg/天，分成2～4次使用。

7歲以上的兒童：200～800μg/天，分成2～4次使用。

每日兩次用藥（早、晚）一般是足夠的，當已達到臨床效果時，維持劑量應逐步減量至能控制症狀的最低劑量。

對需要加強治療效果的病人，可以增加布地奈德氣霧劑的劑量，因為與加用口服激素的治療相比，前者的全身性副作用發生率較小。

非激素依賴的病人：一般在十天内達到治療作用，對支氣管分泌粘液過多的病人，開始時可同時給予一個短期（約2周）口服激素的治療。

激素依賴的病人：在開始由口服激素改用布地奈德氣霧劑時，病人應處于相對穩定期。大劑量布地奈德氣霧劑應與以前口服激素合用十天左右，随後口服激素可逐漸減至最低劑量（例如強的松龍每月減量2.5mg或相當劑量）。在許多病例，布地奈德氣霧劑可以完全替代口服激素。

不良反應

主要表現為輕度喉部刺激、咳嗽、聲嘶。咽部念珠菌感染已有報道。在極少數病例曾有皮疹的報道。

禁忌

1、對本藥成分過敏者禁用本品。

2、需更強效的治療時的支氣管痙攣初始階段。

3、哮喘急性發作需更強效的治療時。

注意事項

1、肺結核、氣道真菌和黴菌類感染者應慎用。

2、在由布地奈德氣霧劑替代口服激素的這一轉化過程中，病人會重新表現出一些早期症狀，如：鼻炎、濕疹和肌肉、關節痛，暫時增加這些病例口服激素的劑量有時是必要的。

3、極少數病例，如果出現下述症狀，如疲勞、頭痛、惡心、嘔吐時，應該預計到是全身性激素缺乏的表現。

4、為減少咽喉部鵝口瘡，病人在用藥後應漱口。

5、運動員慎用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品用于妊娠婦女的研究尚不充分，故妊娠婦女使用本品時應權衡利弊。除非有非用不可的理由，懷孕期間應避免使用本品。在懷孕期間，如果無法避免使用糖皮質激素，可以選用吸入性激素，因為在達到抗哮喘的等效劑量時，前者同口服激素相比具有較低的全身性副作用。

懷孕期間使用本品的婦女所生嬰兒可能發生腎上腺機能低下，故應對嬰兒仔細進行觀察。

因本品可排洩入人體乳汁，哺乳期婦女避免使用本品，必須使用時應停止哺乳。

兒童用藥

本品用于2歲以下兒童的安全性和有效性尚未進行研究，應避免使用。對兒童哮喘的研究表明本品在6～12歲兒童（172例）和13～17歲兒童（124例）中的不良事件發生率相同。由于口服皮質激素可引起兒童生長抑制，對服用其它皮質激素引起生長抑制的兒童應考慮其同樣可能對本品具有較高的敏感性。

老年用藥

通過對100名65歲以上老年患者使用本品的臨床研究表明，本品對老年患者的療效和安全性與年輕患者相同。

藥物相互作用

在臨床研究中，同時給予布地奈德和治療哮喘的其它常用藥物，未見不良反應發生率增高。細胞色素P450 3A的強效抑制劑-酮康唑，可增加布地奈德的血藥濃度，應注意臨床監測。

藥物過量

本品過量服用時的急性毒性較低，但長期過量服用可能發生全身糖皮質激素作用，如腎上腺皮質機能亢進。

藥理毒理

含有布地奈德的氣霧劑是一種非鹵代化的糖皮質激素，由于布地奈德具有極高的（約90%）肝髒首過代謝效應，故在較大的劑量範圍内，該藥對局部抗炎作用具有良好的選擇性。

在動物與患者的誘發試驗中顯示：布地奈德具有抗過敏和抗炎作用，能緩解對即刻及遲發過敏反應所引起的支氣管阻塞。

在高反應性病人，布地奈德具有降低氣道對組胺和乙酰甲膽堿的反應，布地奈德還可以有效地預防運動性哮喘的發作。

家兔氣霧吸入布地奈德400μg/天，連續一周，無局部刺激作用。小鼠吸入本品的最小緻死劑量為100mg/kg（約為最大推薦人用每日吸入劑量的250倍）。小鼠口服布地奈德200μg/kg天（約為1/2最大推薦人用每日吸入劑量），連續91周，未見緻癌作用。在Sprague-Dawley大鼠104周的緻癌研究中，接受口服劑量50μg/kg/天（約為1/4最大推薦人用每日吸入劑量）的雄性大鼠神經膠質瘤的發生率明顯增加，并有統計學意義；而對接受口服劑量10、25μg/kg/天（分别約為最大推薦人用每日吸入劑量的1/20和1/8）的雄性大鼠及口服劑量為50μg/kg/天（約為1/4最大推薦人用每日吸入劑量）的雄性大鼠未發現緻癌作用。Ames實驗、小鼠微核實驗、小鼠淋巴瘤實驗、人淋巴細胞染色體畸變實驗、黑腹果蠅隐性緻死實驗及大鼠肝細胞培養物DNA修複實驗研究證實，布地奈德無緻突變作用和誘裂作用。大鼠皮下給予布地奈德20μg/kg/天（約為最大推薦人用每日吸入劑量的1/10），母體增重，産前成活率、産時和哺乳期幼仔成活率下降，在5μg/kg（約為最大推薦人用每日吸入劑量的1/40）劑量下無此作用。家兔和大鼠分别皮下給予布地奈德25、500μg/kg/天（分别約為最大推薦人用每日吸入劑量的1/4和2.5倍）可緻死胎、幼仔體重下降、骨骼畸形。大鼠吸入布地奈德100～250μg/kg/天（約為最大推薦人用每日吸入劑量的1/2～1/4）劑量時未見緻畸和緻死胎作用。

藥代動力學

本品經吸入給藥後，絕對生物利用度為39%，吸入1mg布地奈德後30分鐘最大血藥濃度達峰值，Cmax小于0.01μmol/L。本品半衰期為2～3小時，分布容積為3L/ kg，血漿蛋白結合率為85～90%。吸入單劑量1600μg後1.5～4小時肺中的藥物濃度為5.5nmol/L，而同時平均血藥濃度為0.63nmol/L。吸入本品500μg後，32%的藥物經尿液排出，15%經糞便排出。吸入給藥後，大約10%的藥物沉積在肺裡，被吞咽的殘餘藥物，約90%經肝髒首過代謝失活，主要代謝産物為16а-羟基潑尼松龍和6β-羟基布地奈德。

貯藏密閉，在陰涼處（不超過20℃）保存。

包裝 20ml耐壓鋁罐，罐口鎖以定量氣霧閥門，外罩驅動器。紙盒包裝，1瓶/盒。

有效期暫定24個月。

執行标準國家食品藥品監督管理局國家藥品标準YBH06092003。

批準文号藥準字H20030987。

生産企業

企業名稱：魯南貝特制藥有限公司