發病率
在歐美國家，DLBCL的發病率約占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的31%，在亞洲國家占NHL大于40%，而中國的發病率缺乏确切的統計資料。DLBCL可發生于任何年齡，但以老年人多見，中位發病年齡為60~64歲，男性稍多于女性。臨床上以迅速增大的無痛性腫塊為典型表現，約三分之一患者伴有B症狀，骨髓累及的發生率為16%。腫瘤主要發生在淋巴結内，約超過30%的患者表現為局限的淋巴結外首發病竈。結外病竈常見于胃腸道、骨和中樞神經系統。
簡介
彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuselargeBcelllymphoma，DLBCL)是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，并且是一組在臨床表現、組織形态和預後等多方面具有很大異質性的惡性腫瘤。
根據形态學，WHO分類中DLBCL可包括中心母細胞型、免疫母細胞型、富于T細胞/組織細胞型、間變細胞型、漿母細胞型及表達ALK全長型。由于這些亞型對臨床治療和預後沒有明确的意義，WHO分類中将其歸為一類。DLBCL典型的免疫組化表達為：CD20+、CD45+、CD79a+、Ki67+、CD3-。分子遺傳學檢測可顯示bcl-2、bcl-1、c-myc抗原受體基因重排。
包括蒽環類藥物的聯合化療使DLBCL成為有可能治愈的腫瘤，但仍有許多患者因該病而死亡。國際預後指數(IPI)包括了侵襲性淋巴瘤(其中大部分為DLBCL)具有獨立預後價值的5項臨床特征。根據IPI積分，将侵襲性淋巴瘤患者進行危險性分組：0~1分為低度危險，2分為低到中度危險，3分為中到高度危險，4~5分為高度危險。各組化療CR率和5年生存率分别為，低危組87%和73%，低到中危組67%和51%，中到高危組55%和43%，高危組44%和26%。全組5年生存率52%。為了進一步提高DLBCL患者的長期生存率，近年來開展了多方面的臨床研究。其中，提高化療劑量密度的研究，免疫化療的應用，從分子生物學水平研究DLBCL的分型取得了令人矚目的進展。應用生物标記預測免疫化療療效，目前還處于研究階段，尚不足以廣泛應用于臨床，但已體現了一定的價值。
臨床表現
在臨床表現上，患者常表現為迅速增大的淋巴結，10%～15%患者有骨髓侵犯，40%～50%患者有淋巴結外病變，患者常出現發熱、冒汗、進行性消瘦等全身症狀。本病病程進展迅速，如不予以積極治療，中位生存期不足一年。
分層治療
全面檢查後，根據預後因素，将病人分層，分為低危、中低危、中高危和高危患者，最後再決定治療路徑和策略，這就是分層治療。
（1）淋巴組織病理學檢查：除常規進行CD20等診斷必需的免疫标記外，還要用免疫組化方法判斷B細胞的來源，是生發中心B細胞(GCB)，還是非生發中心B細胞(non-GCB)，CD10、bcl-6和MUM1三個标記可對此做出判斷，另外還要注意某些特定基因的表達，如p53和bcl-2基因的表達。（2）血液化驗：除血常規、肝腎功能、電解質外，要特别注意血清乳酸脫氫酶的水平和血清β2微球蛋白的水平。（3）影像學檢查：全身高分辨CT掃描，或PET，觀察全身淋巴結及各髒器的累及情況，并注意腫塊直徑大小。（4）骨髓活檢，在判斷淋巴瘤是否累及骨髓方面，優于骨髓穿刺。
診斷
在常規外檢工作中，彌漫性大B細胞性淋巴瘤需要與以下幾種疾病進行鑒别診斷：
1.轉移癌或惡性黑色素瘤
鑒别大細胞性淋巴瘤與轉移癌或惡性黑色素瘤形态上有一定困難，免疫标記是解決這一問題的最好方法，但适當選擇抗體進行标記是非常重要的。如ALCL型的DLBCL，30%的病例可以不表達LCA，60%病例表達EMA。如果沒有足夠的對比，抗體标記也可以誤導診斷。
2.傳染性單核細胞增多症
傳染性單核細胞增多症免疫母細胞增生非常活躍，使其與大細胞淋巴瘤的鑒别困難。類似的旺盛的淋巴組織反應性增生也可見于其他的病毒感染和過敏反應。對疑為大細胞淋巴瘤的病例以下線索可幫助診斷傳染性單核細胞增多症：
（1）患者的年齡：兒童或青少年診斷大細胞淋巴瘤應當非常慎重，更應傾向于傳單；
（2）淋巴結結構不完全消失，伴部分明顯的窦和反應性濾泡（可出現壞死），傾向于傳單；
（3）免疫母細胞缺少一定的異型性（如明顯的核不規則性）時應考慮傳單。
3.壞死性淋巴結炎
壞死性淋巴結炎是一種自限性淋巴結炎，通常發生于青年患者，頸部常見，活化的淋巴細胞增生活躍，可出現明顯核不規則折疊，易将其誤診為大細胞淋巴瘤。如果壞死竈周圍出現活化的淋巴細胞，缺乏淋巴結周圍組織受累，大量的核碎片以及大量巨噬細胞，新月形核，支持壞死性淋巴結炎的診斷而非大細胞淋巴瘤。
4.Burkitt淋巴瘤和髓外白血病
典型的Burkitt淋巴瘤與DLBCL是容易鑒别的，但在東方人的DLCL中可有Burkitt淋巴瘤樣的分化，瘤細胞中等大小或偏小、一緻，吞噬性組織細胞多見，容易誤診為Burkitt淋巴瘤。但仔細檢查還是有一些體積稍大的細胞，有生發中心母細胞分化，有更顯著的吞噬性組織細胞增生形成的星天現象，EBV的高表達也是一個重要的輔助指标。同時可以借助如下特征診斷非Burkitt淋巴瘤。
（1）核分裂像和核碎小體多見；
（2）細胞漿和細胞核呈方形或鑄形狀；
（3）細胞增殖指數（Ki-67）≥80%；
（4）CD10陽性；
（5）Leu－8呈陰性。
急性粒細胞白血病有些病例首診為實體瘤，如發生在眼眶、腸壁、子宮，稱為粒細胞肉瘤。組織學細胞體積大、胞漿少、核大、類圓形，極易診為淋巴瘤，但免疫标記不支持。除LCA陽性以外，無T/B細胞标記物表達。要注意鑒别髓外白血病，進一步标記溶菌酶（Lys）、髓過氧化物酶（MPO）、α1抗胰蛋白酶等均可表達。當然在形态學上注意細胞的胞漿内有嗜酸性、嗜中性顆粒的産生，核的腎形或豆形形态要高度懷疑顆粒細胞肉瘤。因為在眼眶、神經組織，DLBCL很少見。
5.間變性大細胞淋巴瘤
形态上難以區分，必需借助于免疫組化染色。嚴格意義上的間變性大細胞淋巴瘤是T細胞或裸細胞性淋巴瘤，所以應該表達T細胞的表面标記物或非T非B表達。如果表達B細胞标記物，可能是DLBCL的變異型。
6.霍奇金淋巴瘤（HD）
DLBCL中的富于T細胞的B細胞淋巴瘤型在形态上酷似結節性淋巴細胞為主型的HD，但是大細胞通常沒有H或R-S細胞中的大核仁，核極度不規則。大細胞對LCA和B細胞标記起反應支持B細胞淋巴瘤的診斷，尤其當出現單克隆性Ig時，可證實這一診斷。對于CD20染色結果判定時需慎重，因為R-S細胞在具有異質性的HD類型中也可呈陽性。
結節硬化型霍奇金淋巴瘤（NSHD）是西方HD最常見的一個亞型。此型在鑒别診斷時有難度。它的特征是結節性生長方式及結節内膠原帶形成并出現陷窩細胞。有著明的嗜酸細胞浸潤，甚至形成嗜酸細胞膿腫。NSHD合體細胞亞型的特征是在結節内陷窩細胞和單核R-S細胞粘合成片，反應性淋巴細胞較少，貌似DLBCL，但多量多核的R-S細胞和陷窩細胞出現要警惕HD。國内混和細胞型（MC）的HD占主要，大量組織細胞增生不要誤辨為瘤細胞。同時免疫組化有助于鑒别，HD腫瘤細胞通常LCA(-)、CD15(+)、40～60％的病例檢測EB病毒陽性；DLBCL通常LCA(＋)、CD15(－)，聯合應用B系和T系免疫标記有診斷價值。
7.縱隔（胸腺）大B細胞淋巴瘤（Mediastinal/thymiclargeB-celllymphoma）
屬彌漫性大B細胞淋巴瘤的一種亞型，發生于縱隔，目前被認為是胸腺B細胞起源，有其獨特的臨床、免疫表型以及基因學特征。30－40歲高發，多見于女性。臨床多表現為前縱隔局部腫物，有時伴發上腔靜脈症狀，可累及結外部位，如腎髒、腎上腺、肝、皮膚以及腦。其發病原因不明，未檢測到EB病毒感染。
形态學上表現為數量不等的纖維分隔間腫瘤細胞彌漫性增生浸潤。有時殘留的胸腺組織呈小團狀，容易與肉瘤混淆。不同病例之間以及同一病例的不同區域，腫瘤細胞的大小以及細胞核形狀差異均很大。大多數腫瘤細胞胞漿豐富、淡染。部分病例伴有反應性淋巴細胞以及嗜酸性粒細胞浸潤，容易誤診為霍奇金淋巴瘤。極少數病例可伴發結節硬化型霍奇金淋巴瘤（複合性淋巴瘤）。但由于腫瘤發生在縱隔，活檢标本很少，且由于膠原硬化多見，人工假象較多，對診斷造成很多困難。
腫瘤細胞表達B細胞标記物，如CD19和CD20，而Ig、HLAI及II類分子很少檢出，無CD10、CD5表達。腫瘤細胞通常表達CD30蛋白，但很弱，CD30的表達可以廣泛存在或僅局限于局部。腫瘤細胞表達LCA(CD45)，而經典型霍奇金淋巴瘤不表達。可檢測到Ig基因重排，即使在無Ig蛋白表達時亦可。經常可以檢測到超二倍體核型（位于9号染色體斷臂）以及REL基因擴增，提示此型是與發生在其他部位的彌漫性大B細胞截然不同的一種亞型。最近，很高比例的病例檢測到MAL基因的過表達。腫瘤細胞未檢測到BCL2、BCL6、MYV基因重排。
判斷标準
一般采用國際預後指數(IPI)，包括年齡(是否大于60歲)，行為狀态(俗稱“體質”或“體格”，是否差)，根據淋巴結的累及情況進行的分期(是否Ⅲ、Ⅳ期)，淋巴結外病變的數目(是否≥2)，血清乳酸脫氫酶的水平(是否升高)5個指标，如果每個指标答案為“是”，即得1分，最後得分0-5分，分數越高，危險度就越高。也可參考美國mdanderson腫瘤中心的指标來劃分，包括5項：有無持續性的系統症狀，分期是否Ⅲ、Ⅳ期，腫塊直徑是否大于7cm，血清乳酸脫氫酶的水平是否高于正常的1.1倍，血清β2微球蛋白是否高于正常的1.5倍。如果符合其中2項以上，則為中高危或高危。
預後指标
一般來說，治療抉擇，根據上述預後指标的分層來進行，再參照B細胞的來源(生發中心B細胞預後較好)，和某些特定基因的表達(p53和bcl-2基因的表達陽性預後較差)。總體來說，危險度越高，需要的化療強度越強，除非年齡太大，而且身體狀況太差。
比較容易做出抉擇的是年齡大于60歲的老年患者，基本上都是采用R-CHOP方案化療(美羅華聯合環磷酰胺、阿黴素、長春新堿和強的松)，療程6-8個周期。問題在于：到底用6個療程還是8個療程？這要看上面提到的預後指标。特别是美羅華價格昂貴，2個療程的花費還是不少的。另外，到底選擇傳統的21天一個療程，還是近年廣泛應用的14天一個療程？還有，如果病人沒有經濟實力應用美羅華，又該怎麼辦？這都需要臨床醫生根據具體情況，做出恰當而又有效的抉擇。
對于年齡小于60歲的低危患者，選擇8個周期美羅華，聯合6-8個周期的CHOP方案。具體劑量和間歇時間等細節問題，由臨床醫生決定，但非常重要。最難抉擇的是，年齡小于60歲的高危或中高危患者。由于這部分病人年輕，往往是家庭的支柱，這給臨床醫生帶來更大的挑戰。而恰恰是這部分病人，到目前為止，國際上還沒有制定出統一的治療原則。單用R-CHOP方案對這組病人的療效較差，長期生存率不足一半。一般來說，大劑量化療聯合自體造血幹細胞移植，是這組病人的一線選擇。可以選擇高強度的ICE方案、ESHAP方案，然後再進行自體造血幹細胞移植，有條件最好再聯合美羅華。我們的體會是，這種治療模式的療效非常滿意。
可以根據病人的年齡和身體狀況進行選擇：年齡≤65歲、行為狀況較好的患者，可選擇ICE方案、ESHAP方案、MINE方案、miniBEAM方案，最好再聯合美羅華，獲得完全緩解或部分緩解後，進行自體造血幹細胞移植。我們在省内率先應用這些方案，成功治療了多例難治複發患者。
治療方案
一、局限期(Ⅰ~Ⅱ期)DLBCL的治療
對于局限期(Ⅰ~Ⅱ期)DLBCL，目前認為聯合化療加累及野放療是标準的治療方法。主要依據來自SWOG8736和ECOG1484的兩項随機臨床試驗結果。SWOG8736研究包括了401例Ⅰ期和Ⅱ期(非巨塊性)DLBCL患者。患者随機接受3周期CHOP化療和累及野放療或單純8周期CHOP化療。化療加累及野放療組患者的5年無進展生存率(77%比4%，P=0.03)和總生存率(82%比72%，P=0.02)均優于單化療組。然而，5年至10年間兩組生存率差别不明顯，放療組可見到遠期複發的患者。進一步按IPI分别比較這些患者的生存情況，提示IPI分值高的患者預後差。ECOG1484的研究針對的是Ⅰ期大腫塊和Ⅱ期DLBCL患者，同樣顯示8周期CHOP加累及野放療組的生存率優于單化療組，5年無複發生存率分别為73%和58%(P=0.03)，5年生存率分别為84%和70%(P=0.06)。
Miller等報告，在療程CHOP+放療基礎上增加4次利妥昔單抗注射治療局限期(有至少1項預後不良因素的Ⅰ期或Ⅱ期非巨塊性)DLBCL患者，2年無進展生存率和總生存率分别是94%和95%。而SWOG8736研究應用的是3療程CHOP+放療，2年無進展生存率和總生存率分别是85%和93%。結合利妥昔單抗在廣泛期DLBCL中的研究結果，有理由認為對于局限期DLBCL，RCHOP優于CHOP。
因此，短程的免疫化療加累及野放療對于低複發危險的局限期患者是療效肯定的治療方法，而具有預後不良因素的患者則需要6~8療程的化療或研究新的治療方法。
二、播散性(Ⅲ-Ⅳ期)DLBCL的治療
播散性DLBCL的治療以化療為主，部分患者通過化療可獲治愈。多年來，CHOP方案一直是主要的可選方案。特别是1993年Fisher等報道了大樣本随機試驗結果，比較了CHOP方案和第二、三代更強烈的m-BACOD、ProMACE/CytaBOM和MACOP-B方案。該研究顯示，和CHOP相比，新方案無論在無複發生存率或總生存率方面都無顯著改善，而毒性反而大于CHOP方案。然而，DLBCL患者接受以蒽環類為基礎的化療治愈率不足50%，需研究新的方案以改善患者的生存。
三、提高化療劑量密度的研究
提高化療劑量密度的研究首先在晚期乳腺癌的治療中得到了肯定。德國高度惡性淋巴瘤研究組分别進行了針對年齡18~60歲(NHL-B1)和61~75歲(NHL-B2)的侵襲性淋巴瘤的兩項提高化療劑量密度的研究。NHL-B1研究入選了710例低危及低到中危的侵襲性淋巴瘤患者，其中59.8%為DLBCL。患者随機接受CHOP-21、CHOP-14、CHOEP-21和CHOEP-14化療，有大腫塊的患者給予局部放療36Gy。CHOP方案為标準劑量。CHOEP方案為：CHOP+VP16100mg/m2d1~3天。CHOP-21和CHOEP-21每3周重複。CHOP-14和CHOEP-14每2周重複，第4~13天予G-CSF支持。各組患者實際接受的劑量強度均≥95%。中位随訪58個月的結果顯示，無論2周還是3周方案，在CHOP基礎上增加VP16可延長患者的EFS(P=0.004)，這種改善同時存在于I/II期和III/IV的患者，但未延長患者的總生存。将化療間隔縮短至2周，未顯著改善患者的EFS，但總生存有明顯提高(P=0.05)。由于給予了G-CSF預防性治療，2周方案的3~4度白細胞減少發生率低于3周方案，接受CHOEP-21方案患者3~4度白細胞減少發生率最高為73.6%。增加了VP16使血小闆減少加重，CHOEP-14方案患者的3~4度血小闆減少發生率為22.2%。
NHL-B2研究入選了689例老年侵襲性淋巴瘤患者，DLBCL占71%。化療前可予VCR1mg，prednisone100mg第5~7天，以改善患者一般情況。随機接受的化療方案同NHL-B1。CHOP-21、CHOP-14和CHOEP-21的實際劑量強度均超過90%，CHOEP-14組僅為83%。而随訪58個月的結果顯示，CHOP-21、CHOP-14、CHOEP-21和CHOEP-14組患者的CR率分别是：60.1%、76.1%、70.0%和71.6%，CHOP-14和CHOEP-14CR率統計學顯示明顯優于CHOP-21。組患者5年EFS和5年OS分别為：432.5%和40.5%；43.8%和53.3%；41.1%和45.8%；40.2%和49.8%。CHOP-14，僅而非CHOEP-21和CHOEP-14，EFS(P=0.003)和OS(P<0.001)優于CHOP-21。CHOEP-21和CHOEP-14的血液學毒性明顯增加。特别是CHOEP-14組，3~4度白細胞和血小闆減少分别為92.4%和50.8%，感染發生率為24.1%。
分析NHL-B1研究可以看出，對于年輕預後好的DLBCL患者，CHOEP比CHOP提高了12%的5年EFS，但2周方案僅比3周方案提高5.8%的OS。由于研究入選的是LDH正常，預後好的患者，可能縮短治療間期對于這種生長相對緩慢的淋巴瘤作用不大。雖然研究沒有直接比較CHOEP-21和CHOEP-14方案，但年輕患者對于後者方案的毒性耐受尚可，因此仍可将CHOEP-14方案作為此類患者的治療選擇。NHL-B2研究結果表明，無論EFS還是OS，CHOP-14均優于CHOP-21。由于老年患者不能耐受CHOEP-14的毒性，實際完成的劑量強度不足。而在G-CSF的支持下，CHOP-14的血液學毒性可以耐受，目前已成為老年DLBCL治療的新标準。
四、免疫化療
抗CD20的單克隆抗體利妥昔單抗聯合CHOP治療DLBCL的臨床研究顯示了比單純CHOP治療在生存期方面的優勢。GELA98.5試驗入選了老年初治DLBCL患者，随機接受8周期CHOP或8周期CHOP加利妥昔單抗。CHOP加利妥昔單抗組比CHOP組CR率提高(76%比63%，P=0.005)，生存期延長。5年随訪結果顯示，CHOP加利妥昔單抗組5年生存率58%，而CHOP組為45%。2007年ASCO會議報告了随訪7年的結果，R-CHOP比CHOP組繼續顯示了生存優勢，生存率分别為53%和36%，=0.0004。P年齡調整IPI2~3分的患者，生存率分别為42%和28%，P=0.02。
MInT試驗入選的是18~60歲，IPI評分0~1分的DLBCL患者，随機接受6周期CHOP樣方案化療加利妥昔單抗或6周期CHOP樣方案化療。化療聯合利妥昔單抗的CR率比單用化療明顯提高(86%比68%，P<0.000)。中位随訪23個月，化療聯合利妥昔單抗組顯示了生存優勢(95%比86%，P<0.001)。MInT試驗肯定了GELA試驗的結果，兩項研究中聯合利妥昔單抗并未增加毒性。CHOP加利妥昔單抗已成為播散性DLBCL的标準治療。
根據GELA98.5和NHL-B2的結果，德國高度惡性淋巴瘤研究組進一步進行了Ricover60研究。該研究入選了61~80歲I~IV期DLBCL患者，随機接受4種方案中的一種：6或8周期CHOP-14，加或不加利妥昔單抗。無論化療6或8周期，利妥昔單抗均注射8次。有巨大腫塊或結外病竈者接受放療。至中期分析時，例患者可評價療效。828中位年齡68歲，38%患者有大腫塊，55%有結外病竈，45%為III/IV期。随訪26個月的結果顯示，和6周期CHOP-14或R-CHOP-14相比，8周期化療均未提高患者的無治療失敗生存率。但R-CHOP-14比CHOP-14明顯提高無治療失敗生存率，分别為70%和57%，P<0.001。然而，總生存率方面R-CHOP-14比CHOP-14僅顯示了優勢的趨向(P=0.13)。
目前，被廣泛接受的播散性DLBCL的一線标準治療方案仍為R-CHOP-21。另一項由GELA組織的直接比較R-CHOP-21和R-CHOP-14的研究正在進行中，其結果将解答是否R-CHOP-14優于R-CHOP-21的疑問。
