安特爾:外源性的雄激素藥物制劑-中文百科頻道

商品信息

基本信息

【商品名】安特爾

【通用名】十一酸睾酮膠丸

【漢語拼音】ShiyisuangaotongJiaowan

【英文商品名稱】：AndriolTestocaps

【主要成分】本品主要成分為十一酸睾酮膠丸

【規格】40mg

【劑型】膠丸/軟膠囊

【單位】粒

【包裝】聚乙烯鋁箔10粒每闆，2闆/盒；3闆/盒；6闆/盒；12闆/盒

【貯藏】

30℃以下儲藏，請勿冷藏或冷凍。

避光保存于鋁箔闆包裝中。

【有效期】36個月

【執行标準】進口藥品注冊标準JX20060228

【批準文号】進口藥品注冊證号：H20091047

【生産企業】CatalentFranceBeinheimS.A.(法國)

【化學名】17β-羟基雄甾-4-烯-3酮十一烷酸酯

【分子式】CHO

【分子量】456

【性狀】本品為橢圓形光滑透明的橙色膠丸，内容物為黃色油狀液體。

【化學結構式】

适應症

男性：原發性或繼發性性腺功能低下的睾酮補充療法，例如：

睾丸切除後；

無睾症；

垂體功能低下；

内分泌性陽萎；

由于精子生成障礙所引起的不育症；

男性更年期症狀，例如：性欲減退，腦力體力下降等。

女性：男性性别轉換：

使女性男性化

用法用量

一般情況下，劑量應根據每個病人對藥物治療反應情況進行适當調整或遵醫囑。通常起始劑量每天120-160mg(以十一酸睾酮計，即3-4粒)連續服用2-3周，然後服用維持劑量，每天40-120mg（以十一酸睾酮計，即1-3粒）。

本品應在用餐時服用，如有需要可用少量水吞服，必須将整個膠丸吞服，不可咬嚼。可将每天的劑量分成兩個等份，早晨服一份，晚間服一份。如果膠丸個數不能均分為兩等份，則早晨服用膠丸個數較多的一份。

不良反應

雄激素治療可能引起的不良反應如下：

臨床未被診斷出的前列腺癌的進展

在許多使用本品的患者中有報道

極罕見

青春期前男孩

如果出現上述不良反應，應該停止治療直到症狀消失後再從低劑量開始恢複治療。

禁忌

已确診或懷疑為前列腺癌或乳腺癌的男性；

對本品種的任何成分過敏者；

懷孕婦女

注意事項

青春期前男孩應慎用雄激素以避免骺骨早閉及性早熟

患者如患有隐性或顯性心髒衰竭、腎功能不全、高血壓、癫痫、偏頭痛（或有上述病史）應定期做檢查，因為雄激素可能偶爾會誘發液體潴留。

建議長期治療患者進行肝功能檢查。

肝功能損傷患者慎用。

良性前列腺增生的男性患者中，與前列腺病症相關的主訴可能增加。

骨轉移患者的高血鈣和高尿鈣症狀可能會加重。建議這類患者定期監測血清濃度。

所有患者在開始使用本品治療之前均應進行詳細的體檢以排除患前列腺癌的可能。由于睾酮可能促進亞臨床前列腺癌的生長，因此在治療過程中必須每年按照醫生建議的方案檢查前列腺（直腸指檢和PSA評估），老年患者和高危人群（有臨床因素或家族遺傳因素的患者）應每年檢查兩次。

曾有報道指出對于一些男性患者特别是存在肥胖症或慢性肺病等危險因素的人群，使用睾酮酯可能引發睡眠呼吸暫停。

如發生與雄激素相關的不良反應，應立即停藥。待症狀消失後，再服用較低劑量。

運動員注意：安特爾所含有的成分有可能使興奮劑測試呈陽性。

到目前為止，尚未發現本品對駕駛和操作機器能力有影響。

請置于兒童拿不到的地方。

過期請勿使用。

本品含有日落黃，可能引起過敏反應。

妊娠及哺乳期

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠婦女禁用本品。曾經有報道孕婦服用過睾酮，結果顯示睾酮對胎兒有害（生殖器異常、假兩性畸形）。動物研究表明存在生殖毒性。

尚不清楚睾酮會以何種程度通過乳汁排洩。鑒于缺少數據，哺乳期婦女不得使用本品。

【兒童用藥】

尚缺乏本品兒童用藥的安全性研究資料。

【老年患者用藥】

尚缺乏本品老年患者用藥的安全性研究資料。

藥物毒理

藥效學特性

睾酮是男性性器官和第二性征（刺激毛發生長、變聲和産生性欲）生長和發育必不可少的重要内源性激素。性腺功能減退男性口服本品後，可使血循環中達到生理量的睾酮水平。此外，還可導緻雙氫睾酮和雌二醇的血漿濃度呈有臨床意義的增加，以及SHBG（性激素結合球蛋白）血漿水平降低。原發性性腺功能低下（促性腺激素分泌過多）男子使用本品治療，可以使促性腺激素水平恢複正常。

男子性腺功能低下表現為血清睾酮濃度低。男子性腺功能低下的症狀包括：陽萎、性動力下降、疲勞、缺乏活力、抑郁、第二性征減退。

雄激素對蛋白合成代謝、骨骼肌發育和脂肪在機體的分布具有普遍意義的影響。此外，還會導緻體液和鹽潴留。雄激素對青春期速長和線性生長的終結也起到作用。

雄激素可增加促紅細胞生成素的産生，從而刺激血紅細胞的生成。

另外，睾酮在外周轉化成雌二醇并與某些靶器官中靶細胞核的雌二醇受體結合後，使其在這一靶器官的作用增強。這一過程可發生在垂體腺、脂肪組織、腦、骨和睾丸間質細胞。

外源性雄激素對内源性睾酮釋放的抑制作用呈劑量依賴性。高劑量的外源性雄激素會抑制精子的産生。

臨床前研究，包括安全藥理學、重複給藥毒性、遺傳毒性、緻癌性研究和生殖毒性研究所得數據未表明本品對人體有危害。

藥代動力學

與睾酮不同，十一酸睾酮口服後具有活性是因為其一部分與乳糜微粒結合，被吸收并釋放進入體循環淋巴液。在藥物吸收過程中，少量十一酸睾酮代謝為同樣具有活性的5α-十一酸雙氫睾酮。吸收後，殘留的藥物成分在腸壁和肝髒内代謝成無活性的生物轉化産物。吸收進入淋巴液的酯類物質經水解，在外周循環中轉化成雌二醇。

之後，這些遊離類固醇向靶器官發揮雄激素活性。在穩态條件下，單次給予本品80-160mg，4－5小時後血漿睾酮水平達到峰值，約為40nmol/l。血漿睾酮水平可在服藥後維持8-12小時。消除過程與天然睾酮相同，都是通過葡萄糖醛酸反應完成的。終産物主要經腎髒排洩，少部分經糞便排出。

研發曆程

盡管睾酮口服後能夠被很好吸收，但是會在首次經過肝髒時被快速代謝，使吸收總量98%的睾酮失活。因此，通過口服給予睾酮結晶并不能提高血漿睾酮水平，也不能維持生理水平的睾酮濃度，這類制劑也就不适合用于口服給藥。為了解決這一問題，多種方法曾經被研究和嘗試過，包括注射和經皮制劑，以及高端的口服給藥系統，用以規避通過肝髒的首過代謝。

早期的口服給藥制劑

早期，人們通過利用甲睾酮和氟氫甲睾酮來研發合适的口服制劑，這兩種物質的藥代動力學特性都比較理想，但不幸的是，在活體内的代謝産物會導緻肝髒毒性風險的明顯增加。最終，人們放棄了對甲睾酮和氟氫甲睾酮的嘗試。

甲二氫睾酮，一種由雙氫睾酮衍生出的口服制劑，同樣具有理想的藥代動力學特性，卻僅能顯示出雙氫睾酮介導的活性，而不能顯示出睾酮介導的活性，因此也被人們放棄。因此，甲二氫睾酮并不能刺激性欲和性激動，不能增加骨礦物質密度，也幾乎對LH和FSH的分泌沒有任何影響（換句話說，甲二氫睾酮并不能發揮完整的雄激素效應）。

肌肉及皮下注射給藥

克服了睾酮結晶口服給藥問題的途徑包括睾酮酯肌肉注射制劑（100‐250mg每2‐3周），能夠在給藥後數天内提供較高的，甚至是超過生理水平的血漿睾酮水平，之後則逐漸下降。結果，患者在接受注射的最初幾天可能會出現超生理水平血漿睾酮導緻的種種副作用，例如情緒紊亂，以及血脂的不良改變。而且，在給藥間隔期末段，血漿睾酮水平往往會降至生理範圍以下，從而導緻性腺機能減退症狀的複發。

睾酮還能夠通過皮下緩釋劑型來成功給藥，效果能夠持續4‐5個月。然而，這類劑型的植入需要通過手術操作，并且隻在少數幾個國家内能夠實施。

經皮給藥

經皮睾酮貼劑也是有效提高睾酮生理水平的途徑之一，但是大約有60%的患者會因為皮膚刺激或過敏性接觸性皮炎（在濕熱氣候下尤其容易發生）等中斷用藥。經皮睾酮貼劑其他問題還有，由于貼劑較大，因此是可見的，影響外觀，因此不受患者歡迎。而且，與皮膚的黏貼往往不夠牢靠，貼劑脫落時有發生，進一步增加了肝髒毒性（hepatotoxicity）：指藥物對肝髒的損傷性，這類藥物在肝髒有損傷的情況下盡量慎用或禁用。

目前，主要有兩種類型的貼劑，身體貼劑以及必須貼附在剔除毛發後清潔陰囊皮膚上的貼劑。後來，又出現了經皮給藥的膏劑，能夠通過塗抹在皮膚上給藥。

從以上内容可以看出，各種睾酮組和給藥途徑有着各自的利弊，臨床醫生需要權衡療效和患者接受程度來進行選擇，而上述各種方法的種種弊端都随着安特爾的出現被克服了。安特爾的成分是溶解在蓖麻油中的十一酸睾酮（TU），以透明軟膠囊封裝。如果在餐時服用，十一酸睾酮分子會因為乳糜微粒的作用順利逃過肝髒的首過代謝，并通過腸道淋巴系統進入外周血液循環。這一過程在大鼠和人類當中都得到了驗證。

而且，十一酸睾酮是天然睾酮的酯化物，吸收後，會在酯酶的作用下代謝成為睾酮。因此，與甲睾酮或氟氫甲睾酮不同，十一酸睾酮并不存在肝髒毒性。與注射制劑相比，口服十一酸睾酮的優勢還在于，如果需要，可以随時終止治療。與注射制劑和經皮給藥制劑相比，多數男性更為傾向于口服制劑，安特爾從患者依從性和用藥便利性角度來說也是最理想的選擇。早在90年代初期起，在全世界範圍内，盡管新的經皮給藥制劑層出不窮，口服十一酸睾酮制劑始終維持着重要的市場地位。