質子泵

質子泵

逆濃度梯度轉運氫離子的膜整合糖蛋白
質子泵指能逆濃度梯度轉運氫離子通過膜的膜整合糖蛋白。質子泵的驅動依賴于ATP水解釋放的能量,質子泵在泵出氫離子時造成膜兩側的pH梯度和電位梯度。能逆濃度梯度轉運氫離子通過膜的膜整合糖蛋白。質子泵的驅動依賴于ATP水解釋放的能量,質子泵在泵出氫離子時造成膜兩側的pH梯度和電位梯度。
    中文名:質子泵 外文名:Proton pump 别名: 性質:逆濃度梯度轉運氫離子整合糖蛋白

質子泵分類

質子泵有三類:P-type、V-type、F-type。

1、P-type:載體蛋白利用ATP使自身磷酸化(phosphorylation),發生構象的改變來轉移質子或其它離子,如植物細胞膜上的H+泵,動物細胞的Na+-K+泵,Ca2+離子泵,H+-K+ATP酶(位于胃表皮細胞,分泌胃酸)。

2、V-type:位于小泡(vacuole)的膜上,由許多亞基構成,水解ATP産生能量,但不發生自磷酸化,位于溶酶體膜,動物細胞的内吞體,高爾基體的囊泡膜,植物液泡膜上。

3、F-type:是由許多亞基構成的管狀結構,H+沿濃度梯度運動,所釋放的能量與ATP合成耦聯起來,所以也叫ATP合酶(ATP synthase),F是氧化磷酸化或光合磷酸化偶聯因子(factor)的縮寫。F型質子泵位于細菌質膜,線粒體内膜和葉綠體的類囊體膜上,其詳細結構将在線粒體與葉綠體一章講解。F型質子泵不僅可以利用質子動力勢将ADP轉化成ATP,也可以利用水解ATP釋放的能量轉移質子

存在與特點

P型質子泵:

存在生物:真核生物的細胞膜

特點:轉運H+過程涉及磷酸化和去磷酸化

V型質子泵:

存在生物:動物細胞溶酶體膜和植物細胞液胞膜

特點:轉運H+過程不形成磷酸化中間體)

共同的功能:保持細胞質基質内中性PH和細胞器内的酸性PH

質子泵與胃酸分泌

胃液中H+的最大濃度可達150mmol/L,比血液中H+的濃度高三、四百萬倍,因此,壁細胞分泌H+是逆着巨大的濃度梯度進行的,需要消耗大量的能量,能量來源于氧代謝。泌酸所需的H+來自壁細胞漿内的水。水解離産生H+和OH-,任借存在于壁細胞上分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶的作用,H+被主動地轉運入小管腔内。壁細胞分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶又稱質子泵(proton pump)或稱酸泵。

H+-K+交換是壁細胞質子泵區别于體内任何其它細胞上的質子泵的顯著特征。H+、K+-ATP酶每催化一分子的ATP分解為ADP和磷酸所釋放的能量,可驅動一個H+從壁細胞漿進入分泌小管腔和一個K+從小管腔進入細胞漿。H+的分泌必須在分泌小管内存在足夠濃度的K+的條件下才能進行。近年來,選拔性幹擾胃壁細胞的H+、K+-ATP酶的藥物已被用來有效地抑制胃酸分泌,成為一代新型的抗潰瘍藥物。

已知壁細胞内含有豐富的碳酸酐酶,在它的催化下,由細胞代謝産生的CO2和由血漿中攝取的CO2可迅速地水合而形成H2CO3,H2CO3随即又解離為H+和HCO3。這樣,在H+分泌後,留在細胞内的OH-便和由H2CO3解離的H+結合而被中和,壁細胞内将不緻因OH-的蓄積而使pH升高。由H2CO3産生的HCO3則在壁細胞的底側膜,與CI-并換而進入血液。因此,餐後與大量胃酸分泌的同時,血和尿的pH往往升高而出現“餐後堿潮”。與HCO3交換而進入壁細胞内的CI-則通過分泌小管膜上特異性的CI-通道進入小管腔,與H+形成HCI(圖)。

質子泵抑制劑

人的胃壁上有刺激H+

分泌的H2受體和專門運輸H+的質子泵,它們各司其職,分泌充足的胃酸以促進食物的消化。但由于胃酸的分泌還受到神經、内分泌等因素的影響,因此胃酸的分泌常會失常,在胃内沒有食物的情況下,過量的胃酸分泌使胃一直處于酸性環境中,長此以往,易引發胃黏膜潰瘍、糜爛,甚至胃出血。胃酸反流使與胃相毗鄰的食管也難逃厄運,引起以燒心感為主要症狀的胃食管反流病(gerd)。消化性潰瘍和胃食管反流病都屬于胃酸相關疾病。治療與胃酸相關疾病的藥物很多。較早使用的抑酸劑是H2受體拮抗劑(H2ras),如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。這些在20世紀80年代普及的藥物,在當時被認為可以提供安全、有效的抑酸作用,然而不久就發現,由于影響H2受體的因素較多,患者個體的差異性較大,在用H2受體拮抗劑治療消化性潰瘍時易出現泌酸反跳現象和耐受性不佳等問題。

到20世紀90年代,科學家将研究重點集中到了質子泵抑制劑(ppi)上。ppi的優勢在于它能夠更直接地抑制胃酸分泌的最終環節,療效顯著優于其他抑酸劑,同時解決了耐受性等諸多問題。目前市場上存在的ppi類藥品有奧美拉唑(洛賽克)、蘭索拉唑、潘妥拉唑、雷貝拉唑,其中以奧美拉唑使用得最為廣泛。這些ppi産品化學結構相似,作用方式也相似,但由于半衰期不同,臨床療效也不盡相同。ppi的重要特點是作用于激活的質子泵以達到抑酸的目的,能夠全面減輕消化性潰瘍和胃食管反流病的症狀。但在廣泛的臨床使用後,也暴露了ppi的一些缺點,如使用3天才能達到最大的抑酸效果,夜間對胃内ph控制比較差,而胃食管反流病的症狀多在夜間發生。了解了這些局限,在今後10年中,科學家的研究重點将集中在如何優化ppi,達到更好的抑酸效果,以提高消化性潰瘍、胃食管反流病患者的生活質量。迄今發現至少有3種改善ppi的方法:利用現有配方中消旋物的對映體來改善ppi的生化特點,利用前體藥物改變ppi半衰期,開發質子泵(酸泵)的拮抗劑。

目前包括奧美拉唑在内的ppi結構式中均含兩種對映異構體,這就像人的兩隻手,雖然樣子很像,但結構并不相同,因此功能差異也很顯著。如果能開發出單純的異構體,對抑酸效果有着重要意義。據悉,第一個單一異構體ppi(i—ppi),即奧美拉唑的s-對映體埃索美拉唑已率先問世。在一項雙盲交叉試驗中發現,與接受奧美拉唑20mg治療的患者相比,接受埃索美拉唑40mg的患者療效更為顯著。所謂用前藥來改變ppi生化特點的方法,簡單地說就是在ppi上添加一個化學基團,構成ppi前體,與目前所有質子泵抑制劑相比,這種新的化合物會更加穩定,能有效延長ppi的釋放,使更多的藥物有更長的時間抑制活化的質子泵。質子泵拮抗劑的開發是調控胃内ph研究的另一個熱點。與每天一次用藥的ppi相比,每天用藥兩次的質子泵拮抗劑(如咪唑吡啶)起效更快,并且可以更好地控制白天與夜間的胃内ph值。

質子泵抑制劑的過度使用

研究員:Naunton M,Peterson GM,Bleasel MD.

背景:研究人員對質子泵抑制劑的潛在副作用十分關注,特别是在長期使用時。尤其是質子泵抑制劑的有力作用能掩蓋胃癌的特點而延誤診斷,盡管延長暴露可加速胃類癌的生長。

目的:研究澳大利亞塔斯馬尼亞州主要教學醫院病人質子泵抑制劑的使用,主要确定依照公布的指導方針進行治療是否适當。

方法:回顧性評價超過7個月時間的服用任何質子泵抑制劑的所有住院病人的病曆。同時詢問這些住院病人一系列問題以獲取一些有關信息,特别是如果或者當這些病人進行了内窺鏡檢查時。

結果:200例病人(52%男性),平均年齡為69+/-16.4歲。使用質子泵抑制劑最常見的指征是急性胃腸道出血(20.9%),嚴重難治性潰瘍性食道炎(17.3%),輕/中度食道反流(17.3%)和難治性消化性潰瘍(11.7%)。許多病人由于“其它”指征使用質子泵抑制劑(39.6%)。開質子泵抑制劑處方符合澳大利亞藥學利益計劃所描述的認可指征的隻占病例的37.1%。開始質子泵抑制劑治療前54.1%的病人進行了内窺鏡檢查,下一個7天内對另外12.8%病人進行了内窺鏡檢查。隻有59%的病人在開始質子泵抑制劑治療前進行過H2受體拮抗劑治療。更糟的是,隻有58.5%的病人在質子泵抑制劑治療前使用過H2受體拮抗劑治療輕/中度食道炎。質子泵抑制劑治療入院并已接受一種藥物的病人的療程中值為450天。超過半數的病人同時用其它藥物治療,而這些藥物可以引起或加重胃-食道疾病,18%病人吸煙。

結論:盡管質子泵抑制劑無疑是有效的藥物,對其處方實踐的研究一直提示其在内窺鏡檢查前的過度使用,用于不符合批準标準的病人,用于那些“低強度”藥物對病人症狀十分有效的指征。這引起經濟和安全方面的關注,特别是根據這些藥物可延誤胃癌診斷的提示。

質子泵抑制劑市場

20世紀末是質子泵抑制劑開花結果的年代。洛賽克(奧美拉唑)在全球被廣泛用于治療消化道潰瘍和幽門螺杆菌感染等消化道疾病後,在2000年曾經創下62.6億美元的最高峰值。在其豐厚回報的誘惑下,跨國藥企又相繼開發了蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑等一系列“同門”,形成了一個紅紅火火的質子泵抑制劑市場全球市場繼奧美拉唑後,泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑幾個品種紛紛進入國内市場,替那拉唑、萊米諾拉唑、艾沙拉唑、二硫拉唑是正在開發的新品種。

2002年,英國阿斯利康公司推出了換代産品埃索美拉唑,同年8月率先在瑞典上市,商品名為“Nexium”。該藥是全球第一個采用氧化合成技術生産的質子泵抑制劑,此項技術曾獲諾貝爾獎。埃索美拉唑也是全球增長速度最快的質子泵抑制劑産品,2005年,Nexium在全球七大處方藥市場銷售額為46.33億美元,2006年同比上一年又增長了11.85%,已達到了51.82億美元。2003年,瑞典阿斯利康公司的埃索美拉唑以商品名“耐信”在中國上市後,市場份額一路飙升,2006年已成為我國樣本醫院中增長率最高的品種,同比上一年增長了163.62%,闖過了5000萬元的大關。由于其作為奧美拉唑的S-對映體,兩者之間有着極強的替代性,從而成為洛賽克的換代藥物。然而,泮托拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑對市場的沖擊,也侵占了洛賽克(奧美拉唑)和耐信的地盤,因此,阿斯利康要想挽回上世紀末憑着洛賽克獨占質子泵抑制劑市場的局面已經是不可能了。

洛賽克(奧美拉唑):風光不再

洛賽克是第一個上市的質子泵抑制劑,為氫離子、鉀離子轉移的ATP酶抑制性抗潰瘍藥物。1988年由瑞典阿斯特拉制藥公司開發成功,以商品名“Antra”在瑞士首先上市。1989年通過FDA審批後在美國上市,用于治療ZES和返流性食管炎,商品名為“洛賽克”,目前是阿斯利康公司旗下的主要品種之一。從産品問世後到上世紀90年代中後期,洛賽克已經成為全球最大的處方藥之一,是20世紀消化系統藥物中的又一個裡程碑式品種。洛賽克在歐洲的原料藥專利于1999年4月期滿,在美國生産與銷售的Prelosec也于2001年4月1日專利期滿,但美國鑒于其專有處方,又為其延長了數年的專利。随着洛賽克的專利期滿,其市場份額在歐美受到蠶食,已風光不再。在業績接連下滑後,2006年,全球洛賽克市場同比上一年下降了17%,僅為13.71億美元。2000年,洛賽克先後在瑞典、美國、墨西哥轉為OTC藥品,2004年12月31日洛賽克在中國被正式批準成為OTC藥物。我國對奧美拉唑的開發比較早,1992年SFDA已批準海南海靈制藥、海南三葉制藥廠、長春北華藥業生産奧美拉唑20mg腸溶膠囊,1993~1995年批準了雅來(佛山)制藥、西安利君制藥、沈陽澳華制藥、阿斯利康(無錫)、廣東彼迪藥業等企業的産品上市。

近幾年,産品開發迅猛異常,奧美拉唑原料藥、奧美拉唑鈉原料藥以及膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、微丸和注射等劑型相繼研制成功。2004年瑞典HassleLakemedelAB的洛賽克MUPS片劑在中國的行政保護結束後,國内有100多家企業陸續申報了260個受理号。到今年8月,SFDA已頒發奧美拉唑和奧美拉唑鈉原料藥20個生産文号和219個制劑文号。據統計數據,2005年洛賽克在國内樣本醫院用藥金額為32019.10萬元,同比上一年增長了25.51%,全國奧美拉唑市場受其拉動下,占了胃藥銷售總額的43.29%,同比上一年增長了2.33個百分點,預計全國市場約在22億~25億元左右。進入2006年後,市場格局正在發生較大變化,奧美拉唑在同類産品的擠壓下,市場份額增長趨緩,特别是上半年,奧美拉唑銷售金額比去年同期出現了明顯下降,成為質子泵抑制劑類中惟一負增長的品種,全年市場份額增長以32297.69萬元畫上了句号,僅比上一年增長了0.87%,在五大質子泵抑制劑中的比重已從上一年的67.24%下降到57.94%。分析其原因,估計是洛賽克作為OTC産品上市後,市場重心相對轉移,讓出了一部分市場給新産品耐信,從而使耐信在樣本醫院有了大幅提升,而國産奧美拉唑未能作及時的跟進。另一方面,中國的零售市場主要暢銷的是價廉物美的品種。

洛賽克進入中國OTC市場雖被寄予厚望,但目前來看,洛賽克OTC之路遠沒有當年開拓醫院市場那麼順利,從而形成了2006年的局面。在樣本醫院中,阿斯利康的洛賽克的增長率為17%,江蘇奧賽康藥業的奧西康同比增長了11.68%,山東魯南制藥股份增長較快,同比上一年增長了15.17%,而奧美拉唑的其他品牌增長較慢,受藥品降價影響,銷售量雖增長但銷售額卻下降。

蘭索拉唑:國産品略勝

蘭索拉唑(Lansoprazole)是奧美拉唑升級換代産品,1991年由日本武田公司研制開發成功。1995年5月獲FDA批準後在美國上市,商品名為“Prevacid”。2005年日本武田公司、Tap制藥公司、惠氏、雅培四家在世界七大醫藥市場的銷售額已達到了45.26億美元,2006年更被美國《富布斯》雜志評為世界十大暢銷藥物之一。蘭索拉唑為一新型抑制胃酸分泌藥物,其結構特點是側鍊中導入氟元素的取代苯并咪唑化合物,使其生物利用度較奧美拉唑提高了30%以上,而對幽門螺杆菌的抑菌活性比奧美拉唑提高了4倍。日本武田公司的蘭索拉唑原料藥及其膠囊劑1993年10月25日在我國獲得了行政保護,2001年12月3日保護期滿。在美國的專利也于2004年7月到期。國内蘭索拉唑在上世紀90年代中期仿制成功,汕頭經濟特區鮀濱制藥廠1998年獲得原料藥及15mg腸溶片生産批件,以商品名“蘭悉多”上市。

至2007年8月,SFDA已新批準了37個原料藥生産批件和12家生産片劑、膠囊劑、腸溶片品種。2006年蘭索拉唑在我國重點城市樣本醫院用藥同比上一年增長了25.49%,其用藥金額超過了2000萬元。廣東汕頭(魚它)濱制藥廠的“蘭悉多”以47.15%的市場份額占據該品種的首位。武田藥品工業株式會社和天津武田藥品的“達克普隆”居于第2位,占據了總體市場的45.64%。海南益爾藥業的“蘭益新”和台灣南光化學制藥股份的“拉索脫”占據的份額相對較少。

泮托拉唑:平分秋色

泮托拉唑是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之後在全球第3個上市的質子泵抑制劑。該藥具有較高的選擇性和生物利用度,在臨床治療中以高度的安全性受到醫生和患者的認可,從而推動了産品市場的增長。2006年在樣本醫院抗消化性潰瘍用藥中居于第2位,占據了質子泵抑制劑市場23.62%的份額,用藥金額同比上一年增長了31.71%。泮托拉唑是1994年10月由德國百克頓(BykGulden)大藥廠在南非首次上市的藥物。目前,泮托拉唑入圍全球七大藥品市場銷售前500強藥物,主要是德國阿爾泰納(Altana)的Pantozol、惠氏公司的Protonix、德國許瓦茲的Rifunt和意大利歐輝的Peptazol/Ulcotenal共4個品種,2005年銷售額總計為35.46億美元,同比上一年平均增長了10.74%。國内已于1998年仿制成功泮托拉唑,沈陽東宇藥業首先獲得SFDA頒發的生産批件,1999年江蘇揚子江藥業、南京長澳制藥、大連美羅大藥廠、湖南健朗藥業、山東綠葉制藥也獲得生産批件。泮托拉唑鈉粉針劑1998年12月30日在我國獲得行政保護,2005年6月10日相關專利EP0166287到期後,行政保護期也終止。

迄今為止,SFDA已批準10家生産原料藥、4家生産腸溶片、7家生産腸溶膠囊、47家生産粉針制劑。2006年進入樣本醫院的泮托拉唑有13家生産商,用藥總金額已超過億元。江蘇揚子江藥業集團的“韋迪”等10個品牌占據了總體市場的53%,而合資或外資産品杭州中美華東制藥的泮立蘇、德國百克頓和阿爾泰納制藥的潘妥洛克占據了總體市場的47%,形成了國内目前平分秋色的格局。

雷貝拉唑:聯手托市

雷貝拉唑(rabeprazole)是一種抗分泌作用的可逆性的質子泵抑制劑,具有較高的PKaA值,在體外其抗分泌活性比奧美拉唑強2~10倍,口服可在體内快速活化,與質子泵結合發揮抑酸作用。雷貝拉唑由日本衛材于1998年12月研發上市,其片劑2000年2月獲SFDA批準,商品名為“波利特”,專利至2013年5月期滿。雷貝拉唑在我國獲準上市後,為了迅速打開我國質子泵抑制劑市場局面,衛材欲借助西安楊森在胃腸病藥物銷售上的強大優勢,與西安楊森聯合于2001年9月在我國強勢推出雷貝拉唑,據市場監測數據表明,2006年這一合作仍在延續。目前,SFDA已批準了江蘇豪森藥業等5家企業生産原料藥,此外,還批準了6家制劑生産上市。在快速增長的質子泵抑制劑市場中,雷貝拉唑的增長率僅次于埃索美拉唑,2006年在樣本醫院用藥中同比上一年增長了58.76%,全年用藥金額已超過了3000多萬元。其中,國内銷售前5位廠家(見表4)占據了53.02%的市場,而日本衛材占據了市場的46.98%。

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