戰争開端
日本
8月21日夜，拉包爾日軍司令部得知一木支隊被殲，非常震驚，這才意識到瓜島美軍并非是小股部隊，決定在22日派出增援部隊，争取在8月底前奪回瓜島。山本以第8艦隊全力保障增援部隊的航渡安全，以聯合艦隊主力乘機誘出美軍的航母編隊消滅。為實現這一企圖，他幾乎将所有在南太平洋的作戰艦艇分為五部分都投入作戰：
第一部分是先遣群，旗艦“愛宕”号重巡洋艦，編有主力戰列艦1艘（陸奧号），水上飛機母艦1艘（千歲号），載有水上飛機22架，巡洋艦6艘，驅逐艦8艘，負責偵察敵艦隊的動向，并引向主力所在方向，當主力與敵交戰時積極給予支援掩護。
第二部分是牽制群，編有輕型航母1艘（龍骧号），載有戰鬥機16架和魚雷機21架，重巡洋艦1艘（利根号），驅逐艦2艘（天津風、時津風），負責設法吸引美軍航母的艦載機，為主力的攻擊創造條件。
第三部分是主力群，由南雲忠一中将，指揮編有航母2艘（翔鶴号和瑞鶴号），載有戰鬥機53架、轟炸機41架、魚雷機36架，戰巡2艘（比叡、霧島），重巡洋艦3艘（築摩、鈴谷、熊野），輕巡洋艦1艘（長良），驅逐艦11艘（野分、舞風、秋雲、夕雲、卷雲、風雲、初風、浦波、敷波、绫波、秋風），擔負主攻任務，當美軍艦載機被牽制群吸引時，乘機攻擊美軍航母。
第四部分是對岸射擊群，編有巡洋艦4艘，以艦炮火力轟擊瓜島美軍機場和陣地，為增援群的行動提供火力準備和支援。
第五部分是增援群，由田中賴三少将指揮以1艘輔助巡洋艦和4艘舊驅逐艦改裝的快速運輸艦運送1500人的地面部隊，由第二水雷戰隊護航：旗艦“神通”号輕巡洋艦，驅逐艦7艘（涼風、江風、海風、睦月、彌生、卯月、望月），負責将地面部隊送上瓜島。
山本親自乘“大和”号戰列艦，由1艘護航航母和3艘驅逐艦（陽炎、矶風、夕凪）掩護，位于所羅門群島以北海域，實施全面指揮。并在所羅門群島部署了十餘艘潛艇嚴密監視美軍動向。
美國
美軍深知如果不能掌握瓜島的制海權和制空權，就無法對島上部隊進行補給和增援，那樣瓜島也将得而複失，鑒于南太平洋地區的海軍在薩沃島海戰中損失慘重，海軍作戰部長諾克斯上将決定從美國本土及珍珠港等地區抽調艦艇加強南太平洋，但這些艦艇尚未到達，根據澳大利亞在所羅門群島各島嶼所設立的海岸偵察哨以及空中偵察的情報，就發現日軍聯合艦隊主力已從特魯克南下，顯然極有可能将采取重大行動，戈姆利隻得使用現有兵力準備迎戰，其主力就是弗萊徹指揮的第61特混編隊，該編隊下轄三個大隊：第11大隊，由弗萊徹親自指揮，編有航母1艘（薩拉托加号），載有戰鬥機36架、轟炸機37架、魚雷機15架，巡洋艦2艘，驅逐艦5艘。第16大隊，由金凱德少将指揮，編有航母1艘（企業号），載有戰鬥機36架、轟炸機37架、魚雷機15架，戰列艦1艘，巡洋艦2艘，驅逐艦6艘。第18特混大隊，由諾伊斯少将指揮，編有航母1艘（大黃蜂号），載有戰鬥機29架、轟炸機36架、魚雷機15架，巡洋艦3艘，驅逐艦7艘。
戰役過程
8月23日淩晨，弗萊徹的艦隊到達瓜島以東海域，随即被日軍1艘潛艇發現，并立即報告山本。南雲獲悉這一消息便命令主力群由航行序列改為戰鬥序列，加速南下，準備攻擊美軍。
10點，美軍的一架偵察機發現日軍的增援群，弗萊徹接到報告在14點45分派出轟炸機31架、魚雷機6架前去攻擊，16點55分瓜島的“仙人掌”航空隊也起飛23架飛機前去攻擊，入夜後，美軍又派出5架水上飛機向目标海域飛去，但以上三批飛機都沒有找到日軍增援群，隻好扔掉炸彈魚雷返航。這是因為日軍增援群的司令田中經驗豐富，他見被美軍偵察機發現立即掉頭向西北規避，駛出了美軍飛機的作戰半徑，躲過了美軍的攻擊。
弗萊徹又接到情報說日軍的航母還在特魯克附近活動，他判斷近幾天不會有大規模戰鬥，便令第18特混大隊返回南方加油，其餘兩個大隊則繼續在馬萊塔島以東活動。這一決定使得他在以後的戰鬥中失去了一支勁旅，顯得有些勢單力孤。
8月24日晨，美軍兩個大隊在馬萊塔島東南海域，而日軍的大多數戰術群也到達馬萊塔島東北海域，雙方相距300餘海裡，而且通過昨天的偵察都知道對方就在附近，隻是不清楚對方的具體位置。
11點，美軍的一架水上飛機發現了日軍的牽制群，但弗萊徹不大相信，沒采取攻擊行動。
13點，日軍牽制群的龍骧号航母起飛6架轟炸機和15架戰鬥機，前去攻擊瓜島機場。這些飛機遇到了美軍“仙人掌”航空隊的有力攔截，被擊落一大半，沒有能破壞瓜島機場，但卻起到了誘敵作用。弗萊徹從雷達上發現這一情況，認為這是日軍主力的航母編隊，立即命令薩拉托加号航母出動30架轟炸機和8架魚雷機前去攻擊。但随後不久，美軍的一架水上飛機又報告在已知目标（即日軍牽制群）的東北60海裡處發現日軍1艘航母，這是日軍的先遣群。14點30分，企業号航母的偵察機發現了以2艘航母為核心的日軍大艦隊，也就是日軍的主力群。弗萊徹這才感到形勢有些不妙，馬上命令攻擊日軍牽制群的機群轉向攻擊日軍主力群，但由于航母與出擊機群之間的通訊聯絡不暢，機群沒有接到這一命令，在15點50分到達龍骧号上空，此時龍骧号正逆風航行準備起飛第二批飛機，美軍30架轟炸機從4200米高空實施俯沖轟炸，8架魚雷機分為兩隊從左右兩面以60米高度270米近距離投雷，龍骧号規避不及，被一條魚雷和十餘枚炸彈擊中，艦體左傾20度，大量進水，在20點沉沒。
當主力群司令南雲得知美軍艦載機前去攻擊牽制群，認為時機已到，14點許派出第一攻擊波，計攻擊機27架，戰鬥機10架。十五時又出動第二攻擊波，計攻擊機27架，戰鬥機9架，直撲美軍航母編隊。
與此同時，日軍先後有兩架偵察機飛臨美軍航母編隊，雖被美軍擊落，弗萊徹認為日機在被擊落前一定已經發出了報告，自己的位置肯定已經暴露，下令做好防空戰鬥準備，增加了在空中巡邏和甲闆待命的戰鬥機數量，并将隊形變為防空隊形，為分散日軍的攻擊力量，兩個大隊拉開了十餘海裡的距離，考慮到企業号距敵較近，弗萊徹命令企業号負責統一指揮兩艘航母的戰鬥機。幾分鐘後，企業号雷達發現88海裡外有一批日機飛來，弗萊徹立即命令兩艘航母上的13架轟炸機和12架魚雷機全部起飛，前去攻擊日軍航母；甲闆待命的戰鬥機也全部升空，這樣空中警戒的戰鬥機已增加到53架。
16點25分，空中警戒的戰鬥機報告發現日機。企業号的戰鬥機引導員本來計劃在日機展開前進行攔截，但由于空中飛機數量很多，航母與飛機，飛機與飛機之間通訊頻繁，導緻通訊阻塞，引導截擊的命令無法及時發出。
16點59分，日軍機群到達距企業号30海裡處，分為幾隊展開，這就使美艦雷達顯示屏上圖象混雜，戰鬥機引導員分不清敵我，無法指揮攔截。美軍戰鬥機充分發揮主動精神，在距企業号25海裡處上前攔截，雙方發生了激烈空戰，日機被擊落6架。
16點40分日機開始對企業号實施俯沖轟炸，當時第16大隊已排成防空環形隊形，企業号位于中央，周圍有9艘軍艦環護，以猛烈高射炮火進行攔阻射擊，企業号還不時以大舵角急轉彎規避攻擊。由于日軍飛行員的素質比中途島戰役時下降很多，加上美軍炮火猛烈，日軍魚雷機在占領攻擊陣位前就被全部擊落，轟炸機也隻有少數幾架突破投彈，企業号被命中3枚250公斤炸彈，炸毀升降機兩座，引發大火，炸死72人，船舷漏水，艦體橫傾，所幸傷勢不重。日機離去後，企業号進行了緊急搶修，僅用一小時就撲滅了大火，恢複平衡，航速達到24節，能夠接受飛機着艦。
日軍主力群的第二攻擊波一直飛到距“薩拉托加”号50海裡處也沒有發現美艦，因燃油消耗過半，隻得返回。
在日機來襲前起飛的企業号的11架轟炸機和7架魚雷機也沒有找到日軍主力群，轟炸機飛往瓜島機場着陸，魚雷機則返回了航母。而同時起飛的薩拉托加号的2架轟炸機和5架魚雷機卻意外發現了日軍的先遣群，随即發動攻擊，擊傷了千歲号水上飛機母艦。這批美機除了2架魚雷機在聖克裡斯托巴爾島迫降，其餘飛機都安全返回了母艦。
弗萊徹接收了出擊的飛機後，天色已黑，為避免夜戰，率領艦隊向南撤退。
日軍先遣群遭到攻擊後，高速向南追擊，還派出水上飛機前去搜索，隻發現1艘正在援救落水飛行員的美軍驅逐艦，再沒其他發現。當晚二十四時，山本下令撤出戰鬥，先遣群、主力群即以28節北撤。
日軍隻顧尋找美軍航母決戰，卻忘了保護增援群，增援群23日被美軍發現後，果斷向西北退避，這才避免遭到攻擊，在聖伊薩貝爾島附近逗留了一整天，24日十二時再掉頭南下，計劃25日将增援部隊送上瓜島。
後續戰鬥
由于相信2艘美國航空母艦遭受嚴重破壞，田中的增援艦隊再次開往瓜達爾卡納爾，到8月25日早上8時，隻距離目的地150英裡(240公裡)。在這個時候，田中的艦隊與前一天晚上炮擊亨德森機場而造成輕微破壞的另外5艘驅逐艦會合。 早上8時05分，18架從亨德森機場起飛的美軍飛機攻擊田中的艦隊，對神通号造成嚴重破壞，造成24名船員陣亡，并令田中昏迷。該艦隊的運輸艦錦龍丸也被擊中，并最終沉沒。日本驅逐艦睦月号向錦龍丸靠近，救起船上的船員及陸戰隊員，它遭到4架來自埃斯皮裡圖桑托島的美軍B-17轟炸機的攻擊，其中5枚炸彈落在睦月号附近或命中該艦，它立即沉沒。田中雖然一度昏迷但沒有受傷，蘇醒後他将旗艦移至驅逐艦陽炎号，命令神通号返回特魯克，并命令艦隊開往肖特蘭群島的日軍基地。無論日本和美國方面都決定從該地區完全撤出他們的軍艦，從而結束了戰鬥。日本海軍在所羅門群島北部附近徘徊，這超出了駐在亨德森機場的美軍飛機的飛行的範圍，而日本艦隊最後在9月5日才返回特魯克。
戰役結果
此次海戰，日美雙方出動的主要兵力對比為：航母3：2，水上飛機母艦1：1，戰列艦3：1，巡洋艦16：4，驅逐艦30：11，日軍幾乎比美軍多一半，然而日軍被擊沉航母、驅逐艦各一艘，被擊傷水上飛機母艦、驅逐艦各一艘，損失飛機90架。美軍僅一艘航母被擊傷，損失飛機17架。美軍在戰鬥中隻損失了7名飛行員。然而，日本失去了61個經驗豐富的飛行員，對日本來說他們是難以替代的，因為他們已制度化的海軍飛行人員培訓計劃能力有限和缺乏訓練有素的後備役人員。
可以說日軍在這次海戰中是徹底失利。不僅殲滅美軍航母編隊的企圖沒有實現，而且向瓜島增援的目的也沒完成。究其原因，是日軍沒将向瓜島運送援軍作為當務之急，沒有全力保障增援群的安全。而是隻顧攻擊美軍的航母編隊，忽視了對增援群的保護，因此當主力群撤退後，增援群就失去了空中掩護，陷入被動挨打的局面，這是日軍作戰目的主次不分的重大失誤。
東所羅門海戰無疑是美國的勝利，但隻有很少長期的影響，除了訓練有素的日本航空母艦飛行員進一步減少外。無法利用慢速運輸艦運送的(日本)增援部隊不久将通過其他方式到達瓜達爾卡納爾島。
亨德森機場顯示出其戰略價值，在8月28日一次個單獨的增援行動中，日軍驅逐艦朝霧号在瓜達爾卡納爾島以北70英裡(130公裡)的“海槽”被以該機場為基地的美軍飛機擊沉和另外兩艘日軍驅逐艦遭到嚴重破壞。島上的争奪戰在随後2個月陷入僵局，其中焦點是發生在9月13日在埃德森嶺上激烈的陸戰和在10月初在埃斯佩蘭斯角有大型水面艦艇參與的戰事。
企業号前往珍珠港作大規模維修，在1942年10月15日修複。 它在10月24日回到南太平洋，正好趕上聖克魯斯群島戰役和與翔鶴号和瑞鶴号再次戰鬥。
