口服液:無菌或半無菌的口服液體制劑-中文百科頻道

概述

口服液吸收了中藥注射劑的工藝特點，是将湯劑進一步精制、濃縮、灌封、滅菌而得到的。口服液最早是以保健品的一種形式出現于市場的，如西洋參口服液、元能口服液、太太口服液等；而最近，許多治療性的口服液已在制劑中大量湧現，如柴胡口服液、玉屏風口服液、銀黃口服液、抗病毒口服液、清熱解毒口服液等。

口服液具有服用劑量小、吸收較快、質量穩定、攜帶和服用方便、易保存等優點，尤其适合工業化生産。有些品種可适于中醫急症用藥，如四逆湯口服液、銀黃口服液，故近幾年來多将片劑、顆粒劑、丸劑、湯劑、中藥合劑、注射劑等改制成口服液，使之成為藥物制劑中發展較快的劑型之一。但口服液的生産設備和工藝條件要求都較高，成本較昂貴。

制法

的制備一般用煎煮法（方法同中藥合劑）。先将煎液适當濃縮後加入一定比例的乙醇，以沉澱水溶性雜質，或以醇提水沉法除去脂溶性雜質，然後加入适宜附加劑（常用的有矯味劑、抑菌劑、抗氧化劑、着色劑等），溶解混勻，濾過澄清，按注射劑工藝要求，灌封于安瓿或易拉蓋瓶中，滅菌即得。

藥液一般要求澄清，因此，将提取液濃縮後，一般都采用熱處理、冷藏等辦法，過濾以除去雜質。由于藥液濃度較大，一般都用闆框壓濾機、微孔濾器或中空纖維超濾設備過濾，以保證澄明度。

工藝要求

在《藥品生産質量管理規範實施指南》中明确規定：口服液因藥物性能不同，其制劑工藝及生産環境的潔淨級别也不同。非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔淨度為10萬級，最終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔淨度為30萬級。然而，非最終滅菌口服液體藥品與最終滅菌口服液體藥品的工藝區别之一，就是灌軋工藝後的滅菌過程。在口服液制劑工藝要求下，其設備配置可有洗瓶機、隧道烘箱、灌軋機、鋁蓋消毒櫃以及雙扉滅菌櫃等。其中：對洗瓶機來說，主要考慮到不溶性微粒的控制；對隧道烘箱來說，主要考慮到熱分布試驗和風口過濾效果；對灌軋機來說，主要考慮到灌裝精度和軋蓋效果；對雙扉滅菌櫃來說，主要考慮到熱分布和熱穿透試驗。但是，口服液制劑生産工藝和設備合理配置的前題是非無菌藥品類生産，其最高潔淨級别也隻有10萬級。通常用于暴露工序潔淨度為30萬級。我們隻有以此前題為出發點，才能合理有效地把設備與工藝結合起來。

生産設備

口服液設備簡介

口服液制劑生産線主要設備的來源有二類：一類是從抗生素瓶粉針生産線設備演變而來，隻是把分裝頭改為液體蠕動泵和取消蓋膠塞工位而已，同時把軋蓋部分與灌裝合而為一；另一類是借鑒安瓿洗烘灌封聯動機組及糖漿劑設備演變而來，隻是把拉絲封口改為軋蓋機構或借鑒糖漿劑設備中灌裝機而已，同時增加了軋蓋部分。這二類設備的套用時，根據口服液直口瓶的特點和工藝要求，改進了洗瓶機部分。其中：(1)從抗生素瓶粉針生産線演變而來的口服液制劑生産線，其特點是使用維修方便、運行穩定可靠、機構簡單實用、使用壽命長和單機聯線皆宜。主要組成由回轉式清洗機、隧道式滅菌幹燥機和回轉式口服液灌軋機等組成；(2)從安瓿洗烘灌封聯動機組及糖漿劑設備演變而來的口服液制劑生産線，其特點是自動化程度較高、運行穩定可靠和生産效率高。主要組成由立式超聲波清洗機、遠紅外滅菌幹燥機、口服液灌軋機等組成。

口服液灌裝機

本液體灌裝機機主要特點：

1、選用高檔不鏽鋼材質制作，元器件選用知名品牌，抗腐蝕耐磨，性能穩定

2、本機灌裝流程由PLC微電腦控制，操作方便，計量準确，精确度達5%。

3、灌裝機灌裝範圍大，200-5000ml之間可任意調節。

4、灌裝出料口具有獨特的上下調節和下潛功能，加大灌裝空間并保證物料不因灌裝速度快而溢出，對瓶型無要求，異型瓶亦可

5、有四個灌裝閥門調節各個灌裝噴頭的速度，在小劑量時使用較低速度以保證精确度，在大劑量時加快灌裝速度以保證灌裝效率。滿足不同灌裝劑型對灌裝速度的要求。

6、可根據用戶需要選擇動力，有電源、氣動兩模式可選

7、本機适用物料範圍廣，可灌裝高酸堿值、強腐蝕性、對機器性能要求高的的農藥（殺蟲劑、除菌劑、除草劑、乳油），肥料（葉面肥、沖施肥、水溶肥），獸藥（消毒水、口服液、飼料添加劑），化工産品（防凍液、玻璃水）等特殊産品，也可灌裝白酒、礦泉水、茶飲料等類水飲料。本機符合GMP生産要求。

存在的問題

根據筆者的調研和考察，在口服液制劑設備的配置上衆說紛纭，根據“口服液制劑生産工藝和設備合理配置的前題是處非無菌藥品類生産，其最高潔淨級别也隻有10萬級。通常用于暴露工序潔淨度為30萬”結合目前設備的實際情況和操作使用的弊端，對口服液制劑生産設備配置所存在問題大緻歸納如下：

(1)在配置滅菌幹燥機箱内潔淨空氣制備時，仍選配100級層流；

(2)在配置滅菌幹燥機箱的滅菌幹燥控制時，仍按抗生素瓶去熱原配置“350℃持續5min”或其它控制；

(3)在配置口服液瓶的洗瓶機時，仍按西林瓶要求（一超+三水三氣）或在循環水系統上仍用0.22μm過濾。

試問，以上設備是否有必要如此高的配置？筆者感到隻要既符合GMP要求和藥品生産工藝的實際，又要考慮到經濟性和合理性。這樣，對口服液制劑主要設備的配置就應降一個級别，使其更符合口服液制劑生産工藝的實際要求。

口服液瓶的洗瓶機所存在的問題

口服液瓶的洗瓶機，它使清洗後的口服液瓶澄明度和不溶性微粒符合相應标準。口服液瓶的洗瓶機主要形式有回轉氣水噴射式（三水三氣）和超聲波回轉氣水噴射式（一超+三水三氣）二種。關于口服液瓶洗瓶機的有些問題提出探讨：

(1)基于常用的口服液瓶已有國家标準，即“管制口服液瓶”（A型和C型）（YY0056-91）。同時，用管制法制得口服液瓶在出廠時已較潔淨。所以，延用過去較難清洗模制西林瓶一套（一超+三水三氣）方法似乎有些浪費。當時（一超+三水三氣）的西林瓶清洗法是根據模制抗生素瓶的實際所研制的，而有的軌道式抗生素瓶洗瓶機也隻用（一超+四工位水氣）方法，其四工位水氣即二水二氣，用此法清洗後的抗生素瓶經驗證均達到1萬級潔淨度和粉針工藝的相應指标。

何況口服液瓶清洗的指标遠比粉針劑中抗生素瓶瓶清洗的指标低，故從節約水、提高生産率角度出發，筆者認為口服液瓶洗瓶機隻需（一超+二水二氣）清洗法已足夠。故藥機生産廠應結合口服液制劑實際工藝要求出發，研制（一超+二水二氣）的口服液瓶洗瓶機。

(2)有些口服液瓶洗瓶機仍按抗生素瓶要求，在循環水系統仍用0.22μm過濾配置。這樣配置浪費過濾器，由于抗生素瓶要求循環水系統中有注射用水及洗後瓶需100級層流保護，而口服液的配制是用純化水，其配液系統常用0.45μm的過濾，同時口服液制劑最高暴露工序潔淨度隻有10萬級。故從配置和工藝匹配以及節省運行費用出發，隻要配0.45μm過濾器作循環即可。

筆者認為設備的配置應根據生産工藝實際要求出發，通過設備性能驗證和生産實踐檢驗，确定元能口服液瓶的洗瓶機的配置。以求節約能源和減少運行費用，更經濟更合理的配置。

隧道式(消毒)滅菌幹燥機所存在的問題

隧道式滅菌幹燥機又稱口服液瓶幹熱(消毒)滅菌烘箱，它是對口服液瓶進行幹燥及殺滅細菌。該類隧道式有二種，一種是熱空氣循環，另一種是遠紅外熱輻射；前者利用幹熱高溫空氣經傳熱完成幹燥和(消毒)滅菌要求，後者利用吸收熱輻射實現幹燥和(消毒)滅菌要求，其各具特點。關于口服液瓶隧道式滅菌幹燥機的有些問題提出探讨：

(1)根據GMP和《藥品生産質量管理規範實施指南》對口服液制劑列入非無菌藥品類，對其生産環境要求是：國内許多藥機廠在配置口服液瓶隧道式滅菌幹燥機時仍設有100級高效層流，這樣設置增加了運行費用，并無此必要。

因為設計工藝布局時，對非最終滅菌口服液體藥品從洗瓶段至灌軋段均列為10萬級，隧道式殺菌幹燥機采集的風管進風已達10萬級，故能滿足工藝要求。所以在設備配置上，筆者認為對最終滅菌口服液體藥品在定購隧道式滅菌幹燥機就不設高效過濾器，直接進潔淨室内風；對非最終滅菌口服液體藥品在定購隧道式滅菌幹燥機就不設高效過濾器或隻設亞高效過濾器。

(2)關于口服液瓶滅菌幹燥的工藝控制。由于口服液瓶隻需滅菌幹燥，不需去熱原。所以是否有必要套用抗生素瓶去熱原的滅菌幹燥溫度時間為350℃持續5min？或套用安瓿去熱原的滅菌幹燥溫度時間為300℃持續4min？這一關系到配置設備符合GMP和生産工藝實際要求的同時，還要考慮經濟性和合理性。根據大都口服液制劑生産的經驗，一般認為口服液瓶(消毒)滅菌幹燥的溫度時間為250℃持續5min即可。

筆者認為，對此類設備還命名為隧道式滅菌幹燥機是不妥的，該工段隻是對口服液瓶消毒，故筆者認為此類設備還命名為隧道式消毒幹燥機為妥。因此，使用企業應根據生産工藝實際要求出發，通過生産實踐分析檢驗和生物測定，确定符合口服液制劑質量标準，确定隧道式滅菌幹燥機是否需過濾器和過濾器的級别。同時，确定隧道式滅菌幹燥機的滅菌幹燥的溫度時間。有利于節約能源和減少運行費用，更經濟更合理的配置。

口服液灌軋機所存在的問題探讨

口服液灌軋機是對經過濾檢驗合格後的藥液定量灌裝于口服液瓶後立即扣蓋軋邊，其質量要求裝量準确，軋蓋嚴密不滲漏。口服液灌軋機的機型來源主要有二類：一類是從抗生素瓶粉針分裝機演變而來，把分裝頭改為液體蠕動泵和去蓋膠塞工位為軋蓋工位；另一類是借鑒安瓿洗烘灌封聯動機組及糖漿劑設備中灌封機演變而來，隻是把安瓿灌封中拉絲封口改為軋蓋機構或套用糖漿劑回轉式灌封機而已。此外還有直線式灌封機或一類二類設備的組合。

基于口服液瓶和相應鋁蓋的種類較多，故口服液灌軋機大緻相對情況下也略有不同。常用的口服液瓶為“管制口服液瓶”（A型和C型）（YY0056-91）及相應的易撕拉鋁蓋，以此類口服液瓶和易撕拉鋁蓋為常見。當然，還有螺口式口服液瓶及相應的鋁旋蓋。口服液灌軋機主要功能部分是灌裝頭，灌裝頭的形式有蠕動泵和容積式(玻璃、不鏽鋼、陶瓷泵）。近年來，隻是以陶瓷泵與蠕動泵為多，但輸液管使用壽命短，調換成本相應較高。

當選用容積式口服液灌軋機應注意二點：

1、料液桶是否能設計帶有清洗球的SIP系統，這需要使用方頓促藥機制造廠去完成。

2、機器台面應有積液翻邊結構，并有傾斜下水孔，同時台面與下箱體應相應密封。

優化工序

對大部分口服液劑産品來說，皆以最終滅菌型為主，最終須經水浴式蒸汽滅菌櫃滅（殺）菌檢漏後才出廠。其中，由于口服液瓶子的幹燥工序隻是起殺菌和水分控制的作用，并不要控制幹燥指标，因其後還經液體灌裝。由此看來，可省去來菌幹燥工序，隻要控制好洗瓶後的澄明度和不溶性微粒能符合相應标準便可，同時在洗瓶機末端再增加“氣吹”工序控制含水量就可進入灌裝工序。也由于口服液劑最終需經水浴式蒸汽滅菌櫃滅櫃處理（這裡是殺菌，而非去熱原滅菌），故筆者認為口服液瓶的幹燥工序可省去。據悉，廣東有二家口服液生産廠家用“省去幹燥工序”的方法生産口服液劑産品均能通過GMP驗收。

生産實踐表明，此法能行。當然，此法有待于監督、藥廠QA等相應機構溝通和協調才能形成一個實用、節能和可靠的模式，才能真正應用于最終滅菌口服液藥品的生産。本文改編于：田耀華、王新華.口服液制劑生産線主要設備選型與工藝合理配備探讨.制藥機械[J].189期.2003(10)