化合物簡介
基本信息
中文名稱：非那雄胺
中文别名：N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺;非那甾胺
英文名稱：finasteride
CAS登錄号：98319-26-7
EINECS登錄号：600-543-3
分子式：C23H36N2O2
分子量：372.544
精确質量：372.27800
PSA：58.20000
LogP：4.53420
物化性質
外觀與性狀：白色至灰白色結晶粉末
密度：1.065g/cm3
熔點：253°C
沸點：576.6ºCat760mmHg
閃點：177.4ºC
折射率：1.524
水溶解性：不溶
安全信息
海關編碼：2937290090
WGKGermany：3
危險類别碼：R22;R60;R61
安全說明：S36/37/39-；45；S53
RTECS号：CL5245000
危險品标志：T
生産方法
以孕烯醇酮為原料，先和吡啶作用，再和甲醇鈉反應得3-羟基-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯(Ⅲ)。再和異丙醇鋁在甲苯和環己酮中回流，過濾，洗滌，幹燥，減壓濃縮。加入石油醚，于5℃攪拌，抽濾得氧化産物(Ⅳ)，收率74.6%。
該氧化産物和95%乙醇及10%氫氧化鉀溶液，在氮氣保護下回流。減壓蒸去乙醇後，用6mol鹽酸調至pH值約為3，抽濾，濾餅用水洗至中性，幹燥得水解産物(V)，收率96.4%。
水解産物溶于叔丁醇中，攪拌下加入碳酸鈉的水溶液，回流下滴加高碘酸鈉和高錳酸鉀的水溶液，加畢回流，冷卻，過濾。濾液減壓蒸去大部分叔丁醇後，冰浴下用6mol/L鹽酸調至pH值約為2。用乙酸乙酯提取，提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，幹燥，減壓蒸幹，乙酸乙酯重結晶得開環産物(Ⅵ)，收率66%。
在冰浴冷卻下，向乙二醇中通入氨氣，加入開環産物，緩慢升至180℃反應，冷卻，加水，用6mol/L鹽酸調至pH值約為2，濾集固體，水洗至中性，用二甲基甲酰胺重結晶，得環合産物(Ⅶ)，收率62.1%。
該環合産物和二氧化鉑、醋酸及少量高氯酸在85℃和常壓下氫化，濾去催化劑後，減壓濃縮至。殘留物用二甲基甲酰胺重結晶，得氫化産物(Ⅷ)，收率92.9%。該氫化産物和三苯基膦、甲苯及2,2’-二吡啶二硫化物（DPDS）混合，室溫攪拌，柱層析分離得吡啶硫化物(Ⅸ)，收率79.0%。
該硫化物和四氫呋喃及叔丁胺，室溫攪拌過夜，加入二氯甲烷，用2mol/L鹽酸和飽和氯化鈉溶液洗滌，幹燥，減壓濃縮。殘留物用乙酸乙酯重結晶，得酰胺産物(X)，收率77.1%。
該酰胺和苯亞硒酸酐及氯苯一起，回流并緩慢蒸出溶劑和生成的水。柱層析分離，粗品用乙酸乙酯重結晶，得白色的非那雄胺晶體，收率52.3%，熔點253～255℃。
用途
治療前列腺增生，治療男性型脫發藥物。
藥典标準
來源（名稱）、含量（效價）
本品為N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺。按幹燥品計算，含C23H36N2O2應為98.0%～102.0%。
性狀
本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭，味苦。
本品在甲醇、乙醇中易溶，在乙腈、乙酸乙酯中略溶，在水中幾乎不溶；在冰醋酸中易溶。
比旋度
取本品約0.5g，精密稱定，置50mL量瓶中，加甲醇使溶解并稀釋至刻度，搖勻，依法測定（2010年版藥典二部附錄ⅥE），比旋度為+12°至+14°。
鑒别
（1）取本品約20mg，加氫氧化鈉0.1g，置試管中，混勻，加熱至熔化，産生的氣體能使濕潤的紅色石蕊試紙變藍。
（2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一緻。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》793圖）一緻（如不一緻，則取本品與非那雄胺對照品，分别加甲醇溶解後蒸幹，殘渣依法測定，兩者的紅外光吸收圖譜應一緻）。
檢查
有關物質
取本品約25mg，置25mL量瓶中，加流動相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1mL，置200mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μL注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的25%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μL，分别注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分色譜峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積（0.5%），各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍（1.0%）。供試品溶液色譜圖中任何小于對照溶液主峰面積0.1倍的峰忽略不計。
殘留溶劑
照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄ⅧP第三法）測定。
色譜條件與系統适用性試驗
以聚乙二醇為固定液的毛細管柱（如HP-INNOWAX，30m×0.53mm，1.0μm．或極性相近）為色譜柱，程序升溫，起始溫度40℃，維持6分鐘，以每分鐘10℃的速率升溫至220℃，維持2分鐘。進樣口溫度220℃，檢測器溫度240℃。取對照品溶液1μl注入氣相色譜儀，各成分峰之間的分離度均應符合要求。
内标溶液的制備
取正丁醇适量，加N-甲基吡咯烷酮制成每1mL中含正丁醇為0.2mg的溶液，搖勻，即得。
測定法
取環已烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、甲苯、二氧六環、吡啶、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺與乙二醇适量，精密稱定，加内标溶液制成每1mL含環已烷0.194mg、四氫呋喃0.036mg、乙酸乙酯0.25mg、甲醇0.15mg、二氯甲烷0.03mg、甲苯0.044mg、二氧六環0.019mg、吡啶0.01mg、氯苯0.018mg、N,N-二甲基甲酰胺0.044mg與乙二醇0.031mg的溶液作為對照品溶液；另取本品約0.5g，精密稱定，置10mL量瓶中，加内标溶液使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。精密量取供試品溶液與對照品溶液各1μL，分别注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。按内标法以峰面積計算。含環己烷不得過0.388%、四氫呋喃不得過0.072%、乙酸乙酯不得過0.5%、甲醇不得過0.3%、二氯甲烷不得過0.06%、甲苯不得過0.089%、二氧六環不得過0.038%、吡啶不得過0.02%、氯苯不得過0.036%、N,N-二甲基甲酰胺不得過0.088%與乙二醇不得過0.062%。
幹燥失重
取本品，在105℃幹燥至恒重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。
熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧN），遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧH第二法），含重金屬不得過百萬分之十。
硒
取本品0.1g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧD），應符合規定（0.005%）。
砷鹽
取本品0.5g，加氫氧化鈣0.5g，混勻，小火加熱至炭化，550℃灰化，加鹽酸5ml與水23ml，依法操作（2010年版藥典二部附錄ⅧJ），應符合規定（0.0004%）。
含量測定
照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測定。
色譜條件與系統适用性試驗
用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以乙腈－水（50：50）為流動相，檢測波長為210nm，柱溫為30℃。取非那雄胺與N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-酰胺（雜質Ⅰ）适量，加流動相溶解并稀釋制成每1mL中含非那雄胺0.1mg與雜質Ⅰ0.01mg的溶液，作為系統适用性溶液。取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，理論闆數按非那雄胺峰計算不低于3000，非那雄胺峰與雜質I峰之間的分離度應符合要求。
測定法
取本品約25mg，精密稱定，置25mL量瓶中，加流動相适量使溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取非那雄胺對照品适量，同法測定，按外标法以峰面積計算，即得。
類别
5α-還原酶抑制劑。
貯藏
遮光，密封保存。
制劑
（1）非那雄胺片（2）非那雄胺膠囊
版本
《中華人民共和國藥典》2010年版第二增補本
藥物說明
功用作用
非那雄胺為一種4-氮雜甾體化合物，它是睾酮代謝成為更強的二氫睾丸酮過程中的細胞内酶-II型5a-還原酶的特異性抑制劑。而良性前列腺增生或稱作前列腺肥大取決于前列腺内睾酮向二氫睾丸酮的轉化。本藥能非常有效地減少血液和前列腺内的二氫睾丸酮。非那雄胺對雄激素受體沒有親和力。
在一項本藥長期療效和安全性研究中（PLESS），對有中度至嚴重前列腺增生症狀的3016名服用4年本藥的患者前列腺增生相關的泌尿系統處置（外科介入），如經尿道切除前列腺和其他前列腺切除術，或需插入導尿管的急性尿潴留進行了評價。在這項雙盲、随機、安慰劑對照的多中心研究中，用本藥治療使泌尿系統處置的總體危險性降低了51%，并伴有顯著且持續的前列腺體積縮小，以及持續的最大尿流速增高和症狀改善。
藥理作用
非那雄胺是4-氮甾體激素化合物，為特異性Ⅱ型5α-還原酶抑制劑，抑制外周睾酮轉化為二氫睾酮，降低血液和前列腺、皮膚等組織中二氫睾酮水平。前列腺的生長發育和良性增生依賴于二氫睾酮，非那雄胺通過降低血液和前列腺組織中的二氫睾酮水平而抑制前列腺增生、改善良性前列腺增生的相關臨床症狀。
藥代動力學
據57版PDR文獻資料：
吸收：非那雄胺（5mg）單劑口服，生物利用度為63%（34～108%），其生物利用度不受食物影響。血藥濃度于服藥後1～2小時達峰值，cmax為37ng/mL（範圍為27～49ng/mL）。
分布：平均穩态分布容積為76L（範圍44~96L），血漿蛋白結合率約為90%。多劑量口服後有少量緩慢蓄積。連續服用非那雄胺（5mg/d）17天，45~60歲年齡組受試者多劑口服後血漿濃度比單劑口服後血漿濃度高出47%，在70歲以上年齡組受試者其血藥濃度比單劑口服時高出54%；平均谷濃度在兩年齡組分别為6.2ng/mL和8.1ng/Ll。另一項研究表明，年齡平均65歲的服用非那雄胺（5mg/d）一年以上的良性前列腺增生症（BPH）患者，平均谷濃度為9.4ng/ml非那雄胺可通過血腦屏障。在健康受試者使用非那雄胺6~24周精液中檢出的濃度0~10.54ng/mL。
代謝：非那雄胺主要在肝髒通過細胞色素P450酶3A4代謝，其兩個主要代謝産物，在非那雄胺對5α-還原酶的抑制活性中僅起很少部分作用。
排洩：非那雄胺血漿清除率為165mL/min，血漿平均消除半衰期為6小時（範圍3~16小時），男性單劑量口服組給予14C-非那雄胺後，給藥劑量的39%從尿液中以代謝産物的形式排洩，總量的57%從糞便中排洩。
70歲以上老人非那雄胺的終未半衰期為8小時（6~15小時）。
特殊人群藥代動力學：18歲以下青年或兒童：未進行藥代動力學研究。
性别：沒有可利用的女性藥代動力學資料。
老年人：盡管清除率減低，但無實際臨床意義，老年人用藥無需進行劑量調整。
種族：未進行種族人群的藥代動力學研究。
腎功能不全：腎功能不全者無需進行劑量調整。伴有慢性腎功能障礙（肌酐清除率在9-55ml/min範圍内）的病人，單劑量給予14C-非那雄胺後的AUC、cmax以及t1/2與健康志願者沒有差别，部分正常時由腎髒排洩的代謝産物從糞便中排洩。因此出現代謝産物糞便排洩增加，而相應地尿液排洩減少。
肝功能不全：未進行肝功能不全患者的藥代動力學研究，但非那雄胺主要經肝髒代謝，肝功能不全者慎用。
用法用量
保列治口服，5mg/次，1次/日。5mg/日，早晚、飯前、飯後均可服用，建議長期服用。
腎功能不全患者：對各種腎功能程度不全患者（肌酐清除率低至9mL/分），不需調整劑量。
老年人：70歲以上患者藥代動力學研究顯示，非那雄胺的清除率有所降低，但不需調整劑量。
非那雄胺用于脫發治療時，口服1mg/次，1次/日，4個月為1療程。
适應症
用于治療前列腺增生症。
适用人群
前列腺增大、下尿路症狀的BPH患者
前列腺體積較大（≥40ml）和/或血清PSA水平較高（PSA≥1.4ng/ml）的患者效果更好
注意事項
婦女、兒童和對本品過敏者禁用。對于有大量殘留尿和/或嚴重尿流減少的患者，應密切監測其尿路梗阻的情況。
毒性研究
遺傳毒性：體外細菌、哺乳動物細胞突變試驗及體外堿性洗脫試驗結果均未顯示出緻突變作用。體外CHO細胞染色體畸變研究中，非那雄胺在450～550μmol濃度下，CHO細胞染色體畸變率輕度增加，該濃度相當于人口服本品5mg後血漿峰濃度的4000～5000倍。體内染色體畸變試驗中，小鼠給予非那雄胺250mg/kg/天（按AUC計，相當于人臨床推薦日用劑量5mg的228倍，下述所有毒理研究劑量的計算方法相同），染色體畸變沒有升高。
生殖毒性：非那雄胺80mg/kg/天（同上計算，相當于人日用劑量的543倍），連續給藥12周對性成熟雄兔和雄性大鼠的生育力沒有影響。當大鼠持續24周以上給予非那雄胺80mg/kg/天時，導緻其精囊和前列腺的重量也顯著減輕，交配時精栓形成失敗從而使大鼠生育力下降；但對大鼠和兔的睾丸及交配行為沒有影響；上述毒性效應在停藥後6周内恢複。
不良反應
臨床研究表明，接受保法止治療的男性患者有≥1%的人出現下列與用藥有關的不良反應：性欲減退（非那雄胺1.8%，安慰劑1.3%）及陽痿（非那雄胺1.3%，安慰劑0.7%）。此外，接受保法止治療的男性患者有0.8%出現射精量減少，安慰劑對照組0.4%。中止保法止治療後這些不良反應消失，在另一項研究中檢測了非那雄胺對射精量的影響，發現與安慰劑無差異。
保法止（非那雄胺）上市後報告的不良事件還包括乳房觸痛或腫大、過敏反應（包括皮疹、瘙癢、荨麻疹和口唇腫脹）和睾丸疼痛。
臨床研究
影響
前列腺特異抗原
對前列腺特異抗原及前列腺癌檢查的影響
目前為止，用本藥治療前列腺癌患者還未見臨床療效。在對照的臨床研究中，通過系列PSAs和前列腺活檢，對前列腺增生和前列腺特異抗原升高的患者進行監測。在這些研究中，本藥未改變前列腺癌的檢測率，且使用本藥與使用安慰劑的患者前列腺癌的總發病率沒有顯著差異。
建議在接受本藥治療前及治療期間，應定期做直腸指檢，以及其它的前列腺癌檢查。血清PSA也用于前列腺癌的檢查。一般來說，基線PSA超過10納克/毫升則提示應進一步檢查并考慮活檢。PSA在4-10納克/毫升之間者，建議做進一步檢查。在患有或未患有前列腺癌的男性中，PSA水平存在一定的重疊。因此，患前列腺增生的男性，不管是否服用本藥，若PSA值在正常參考範圍内，并不能排除前列腺癌的可能性。基線PSA小于4納克/毫升者，也不能排除前列腺癌。
即使伴有前列腺癌，本藥可使前列腺增生患者的血清PSA濃度大約降低50%。在評價PSA數據，且不排除伴有前列腺癌時，應考慮到本藥會使前列腺增生患者的血清PSA水平降低。雖然患者有個體差異，其PSA數值降低的程度是可預測的。對來自3000多名患者的雙盲、安慰劑對照的4年期本藥長期療效和安全性研究的PSA數據的分析證明，典型患者服用本藥治療6個月或更長，與未經治療的男性正常PSA值比較，其PSA值應該加倍。這種調整不但保留了PSA檢測的靈敏性和特異性，而且保持它檢查前列腺癌的效能。
應謹慎評價使用非那雄胺治療的患者的PSA水平持續增高，包括考慮本藥治療的不順從性。
PSA水平
血清PSA濃度與患者的年齡和前列腺體積有關，而前列腺體積又與患者的年齡有關。當評價PSA實驗室測定結果時，應考慮接受本藥治療的患者PSA水平降低的事實。大多數患者在治療的第一個月内PSA迅速降低，随後PSA水平穩定在一個新的基線值上。治療後基線值約為治療前基線值的一半。因此，用本藥治療6個月或更長時間的患者，在與未經治療男性的正常PSA值相比較時，PSA值應該加倍。
妊娠哺乳
本藥禁用于懷孕和可能懷孕的婦女。由于包括非那雄胺在内的II型5a-還原酶抑制劑具有抑制睾酮轉化為二氫睾酮的作用，當懷孕婦女服用後，可引起男性胎兒外生殖器異常。由于存在吸收非那雄胺後，繼而對男性胎兒産生危險的可能性，當服用懷孕或可能受孕時，不應觸摸本藥的碎片和裂片，避免接觸其活性成分。
哺乳婦女：尚不知非那雄胺是否從人乳汁排洩。
應用
非那雄胺片（保法止）在脫發領域的應用：
非那雄胺是一種合成的甾體類化合物，它是雄激素睾酮代謝成為雙氫睾酮過程中的細胞内酶II型5α還原酶的特異性抑制劑。非那雄胺對雄激素受體沒有親和力，也沒有雄激素樣、抗雄激素樣、雌激素樣、抗雌激素樣或促孕作用。對該酶的抑制能阻礙外周組織中睾酮象雄激素雙比，可使血循環中睾酮的水平升高約10～15%，但仍在生理範圍内。非那雄胺能使血清中雙氫睾酮濃度迅速下降，在給藥24小時内使之顯著減少。
毛囊内含有II型5α-還原酶，在男性秃發患者的秃發區頭皮内毛囊變少，并且雙氫睾酮增加。給予非那雄胺可使這些患者頭皮及血清中的雙氫睾酮濃度下降。先天性缺乏II型5α-還原酶的男子不會患男性秃發。這些資料以及臨床研究的結果證實非那雄胺能抑制頭皮毛囊變小，逆轉脫發過程。
[男性研究]
三項1879名18至41歲的男子參加的臨床研究已經證明了本品的療效。這些男子患有輕度至中度脫發。在這些研究中采用四項指标來評估頭發的生長，即：頭發記數、皮膚科專家組根據照片作的分級評定、研究者的評估以及患者的自我評估。
兩項接受本品治療5年、頭頂部脫發的男子參加的臨床研究發現：與治療前和安慰劑組相比，早在治療的前三個月患者的情況就已經得到改善。患者接受本品治療5年的結果表明：根據照片評定有90%的患者停止脫發；根據研究人員評估有93%的患者停止脫發。另外，根據頭發計數，65%的接受保法止治療的患者頭發生長增加，而安慰劑組為0%；根據照片評定，48%的接受本品治療的患者頭發生長增加，而安慰劑組為6%；根據研究人員評估，77%的接受本品治療的患者頭發生長增加，而安慰劑組為15%。
對一項為期12個月、前頭頂脫發的男子參加的研究使用上述同樣的方法進行評估，結果也證實了接受本品治療的患者頭皮頭發生長和外觀有顯著改善。
總之，這些研究證明，接受本品治療能增加頭發生長并防止雄性激素秃發的男性患者繼續脫發。
[女性研究]
一項為期12個月、安慰劑對照的臨床研究(n=137)證實：接受本品治療對患有雄性激素秃發的絕經後婦女無效，與安慰劑組相比，在頭發記數、患者自我評估、研究者評估和根據标準照片進行分級評定的方面改善。
