化合物簡介
基本信息
化學式：C10H17N
分子量：151.25
CAS号：768-84-5
EINECS号：212-201-2
物化性質
熔點：206-208℃
沸點：225.7°C
閃點：96°C
密度：1.066g/cm3
折射率：1.558
顔色：白色至淡黃色粉末
溶解性：微溶于水，溶于氯仿
分子結構數據
摩爾折射率：45.67
摩爾體積（cm3/mol）：141.7
等張比容（90.2K）：370.8
表面張力（dyne/cm）：46.7
極化率（10-24cm3）：18.10
計算化學數據
疏水參數計算參考值（XlogP）：無
氫鍵供體數量：1
氫鍵受體數量：1
可旋轉化學鍵數量：0
互變異構體數量：0
拓撲分子極性表面積：26
重原子數量：11
表面電荷：0
複雜度：144
同位素原子數量：0
确定原子立構中心數量：0
不确定原子立構中心數量：0
确定化學鍵立構中心數量：0
不确定化學鍵立構中心數量：0
共價鍵單元數量：1
安全信息
WGK Germany：3
危險類别碼：R22;R36/37/38
安全說明：S26-S36
RTECS号：YD1925000
危險品标志：Xi
生産方法
由金剛烷溴化後再與尿素反應而得。
将金剛烷加入幹燥的搪玻璃反應罐中，滴加溴素，緩慢升溫，在1h内從50℃升到65-75℃，回流反應6h，最終溫度達到110℃（随着反應物的變化，物料沸點逐漸升高）。反應後放置過夜。然後升至45℃，滴加7%亞硫酸氫鈉溶液以除去過剩的溴，過濾，濾餅用水洗至pH=7，自然幹燥，得溴代金剛烷。将溴代金剛烷和尿素混合均勻，加熱至180℃，反應開始，内溫猛升到230-240℃。反應結束後，自然降溫，加入濃鹽酸溶解，移入蒸餾罐中，加入氫氧化鈉堿化，然後進行水蒸汽蒸餾，得金剛烷胺。
用途
抗病毒藥，也是抗震顫麻痹藥。用于制造合成金剛烷衍生物。
藥物說明
藥理作用
治療帕金森病的作用機制尚不清楚，可能與金剛烷胺促進紋狀體内多巴胺能神經末梢釋放多巴胺（DA），并加強中樞神經系統的多巴胺與兒茶酚胺的作用，增加神經元的多巴胺含量有關。動物實驗亦證明，使用金剛烷胺後動物腦内的多巴胺釋放增加。金剛烷胺還是抗RNA病毒的抗病毒藥，其作用機制也不完全清楚。可阻止RNA病毒穿透宿主細胞。如果病毒已穿透宿主細胞，還能阻止病毒的脫殼和釋放核酸，幹擾病毒的早期複制。此外，尚可封閉宿主細胞膜上的病毒通道，阻止病毒穿入人體細胞。在組織培養中，金剛烷胺能防止黏液病毒、副黏液病毒的感染，對體外彈狀病毒也有效。然而在臨床上僅對A型流感病毒有作用。雖然所有最新的天然流感A型病毒對金剛烷胺都敏感，但在組織培養中，可觀察到接觸金剛烷胺的病毒株有耐藥突變的現象。其耐藥機制是RNA突變。臨床上金剛烷胺沒有抗B型流感病毒和副流感病毒的作用。對各型帕金森病均有緩解作用，且療效強于抗膽堿藥但弱于左旋多巴，服用後2周顯效，持續4～8周。金剛烷胺對亞洲A型流感病毒有抑制活性，使病毒增殖受到抑制，對已發病者及時用藥也有效，可使患者在24h内體溫下降，約36h内症狀明顯減輕。對亞洲B型流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和單純疱疹病毒無活性。
藥代動力學
在胃腸道吸收迅速且完全，吸收後分布于唾液、鼻腔分泌液中。在動物組織尤其是肺内的含量高于血清的含量。本品可通過胎盤及血腦屏障。腎功能正常者半衰期為11～15小時，腎功能衰竭者為24小時。長期透析的病人可達7～10天。口服後2～4小時血藥濃度達峰值,約為0.3μg/mL；每日服藥者在2～3日内可達穩态濃度，穩态血藥濃度為0.2～0.9μg/mL。主要由腎髒排洩。90%以上以原形經腎小球濾過随尿排出，部分可被動再吸收；在酸性尿中排洩率可迅速進加；也有少量由乳汁排洩。作血液透析的病人，隻有少量（約4%）可徑自血中清除。
适應症
适用于原發性帕金森病、腦炎後的帕金森綜合征、藥物誘發的錐體外系反應、一氧化碳中毒後帕金森綜合征及老年人合并有腦動脈硬化的帕金森綜合征。也可用于預防或治療亞洲甲-Ⅱ型流感病毒所引起的呼吸道感染。本品與滅活的甲型流感病毒疫苗合用時可促使機體産生預防性抗體。
用法用量
1、抗震顫麻痹口服，成人常用量：一次100mg，每日1～2次，每日最大量為400mg。腎功能障礙者應減量。小兒不用。
2、抗病毒口服，成人常用量：一次200mg，每日1次；或一次100mg，每12小時1次，最大量為每日200mg。腎功能障礙者，應減少劑量。
小兒常用量：
①新生兒與1歲内嬰兒不用；
②1～9歲小兒，每8小時按體重1.5～3mg/kg或每12小時按體重2.2～4.4mg/kg，也有推薦每12小時按體重用1.5mg/kg的，每日最大量勿超過150mg；
③9～12歲小兒，每12小時口服100mg；
④12歲或12歲以上小兒，一般同成人量。
藥物過量
因金剛烷胺過量尚無特殊的解毒藥，故過量隻能作對症與支持療法。支持療法包括立即洗胃、催吐，大量補液利尿，酸化尿液以增加本品的排洩率，同時監測血壓、脈搏、呼吸、體溫、電解質、尿的PH值與排出量，必要時可導尿；并觀察有無動作過多、驚厥、心律失常及低血壓等情況，按需分别給鎮靜劑、抗驚厥劑、抗心律失常藥，必要時可再加用其他藥物。控制中樞神經系統中毒的症狀，可緩慢靜注毒扁豆堿，成人每間隔1-2小時給1-2mg；小兒每間隔5～10分鐘給0.5mg，最大用量每小時甚至可達2mg。
禁用慎用
(1）本品可通過胎盤，在動物實驗已發現大鼠每日用50mg/kg（為人類常用量的12倍）時，對胚胎有毒性且能緻畸胎，孕婦應慎用。
(2)本品可由乳汁排洩，哺乳期婦女禁用。
(3)下列情況應慎用：
①有腦血管病或病史者；
②有反複發作的濕疹樣皮疹病史；
③末梢性水腫；
④充血性心力衰竭；
⑤精神病或嚴重神經官能症；
⑥腎功能障礙；
⑦有癫痫病史者。
不良反應
(1)較常見的不良反應有：幻覺；精神混亂，特别是老年患者，可能由于抗膽堿作用所緻；情緒或其他精神改變，一般由于中樞神經系統受刺激或中毒。
(2)比較少見的不良反應有：排尿困難，由于抗膽堿作用所緻，以老年人為多；昏厥，常繼發于直立性低血壓。
(3)極少見的不良反應有；語言含糊不清，或不能控制的眼球滾動，一般是中樞神經系統興奮過度或中毒的表現；咽喉炎及發熱，可能因白細胞減少和（或）中性白細胞減少所緻。
(4)持續存在或比較頑固難以消失的不良反應有：注意力不能集中，頭暈或頭暈目眩，易激動，食欲消失，惡心，神經質，皮膚出現紫紅色網狀斑點或網狀青斑，睡眠障礙或惡夢（中樞神經系統受刺激或中毒）等為常見；視力模糊，便秘，口、鼻及喉幹，頭痛，皮疹，經常感疲勞或無力，嘔吐等為少見或極少見。
(5)長期治療中，常見的不良反應有；足部或下肢腫脹，不能解釋的呼吸短促，體重迅速增加。後者有可能因充血性心力衰竭所緻。
(6)逾量中毒的表現：驚厥，見于用4倍于常用量時；嚴重的情緒或其他精神改變，嚴重的睡眠障礙或惡夢。眩暈，嗜睡，抑郁，食欲減退，四支皮膚青斑，踝部水腫，老年患者可出現幻覺谵妄、精神失常或錯亂，個别病例有充血性心力衰竭，可引起腎損害。
最初，此藥是抗病毒藥，它可促使神經末梢釋放多巴胺，并可減少多巴胺的攝取。每天100～200mg能良好耐受，但其效價不如左旋多巴。此二藥合用，作用相加。此藥的不良反應為惡心、精神病發作（躁狂、幻覺、激動、精神錯亂）、小腿亂動不休息及驚厥。假若劑量在200mg以上，則發生這些并發病的危險性增大。常見有踝部水腫。約90%患者發生網狀青斑，在女性很常見。不論水腫或網狀青斑的出現，都表示嚴重的全身性改變。此藥有輕度的心髒毒性作用。輕度的不良反應與抗膽堿藥物相似，如眼花、口幹、失眠、嗜睡及皮疹，對光過敏是罕見的。
藥物相互作用
1、金剛烷胺有退熱作用，與多種抗炎藥及抗菌藥合用時，療效比單用抗菌藥好。
2、其他抗帕金森藥、抗組胺藥、吩噻嗪類或三環類抗抑郁藥與金剛烷胺合用，可增強抗膽堿作用，特别是有精神錯亂、幻覺及惡夢的患者更明顯。合用時需調整這些藥物或金剛烷胺的用量。
3、與中樞神經興奮藥合用時，可增強中樞神經的興奮作用，嚴重者可引起驚厥或心律失常等不良反應。
4、與氨苯蝶啶合用，金剛烷胺的腎髒清除率降低，中毒反應的發生率升高。如兩藥必須合用，應監測金剛烷胺的毒性反應。
5、颠茄和金剛烷胺均有抗膽堿作用，合用時可産生過度的抗膽堿作用。
6、複方新諾明與金剛烷胺合用，可導緻二者經腎小管分泌的量均減少，故可增加中樞毒性，出現失眠，精神錯亂等症狀。
7、槟榔有拟膽堿作用，與金剛烷胺合用時兩者的膽堿及抗膽堿作用相互拮抗，造成二者的效應降低。
8、溴哌利多可對抗金剛烷胺的藥理作用，故會降低金剛烷胺的療效。
9、從理論上講，卡法根可對抗金剛烷胺的多巴胺作用，降低金剛烷胺的療效。
10、佐替平可通過阻滞多巴胺受體而拮抗金剛烷胺的藥理作用。
11、與對乙酰氨基酚合用，二者的藥動學參數均不受影響，故兩者合用不需調整劑量。
12、普拉克索與金剛烷胺之間未觀察到有明顯的相互作用。
13、金剛烷胺不宜與乙醇同用，後者會加強中樞不良反應，出現頭昏、暈厥、精神錯亂及循環障礙等症狀。
14、金剛烷胺不受食物的影響，因此空腹或與食物一起服用均可。
15、與腎上腺皮質激素聯合應用宜慎重。
注意事項
1、下列情況應慎用：（1）有腦血管病或病史者；（2）有反複發作的濕疹樣皮疹病史者；（3）末梢性水腫患者；（4）充血性心力衰竭患者；（5）精神病或嚴重神經症患者；（6）腎功能障礙患者；（7）有癫痫病史者；（8）肝髒疾病患者。
2、藥物對老人的影響：老年患者耐受性低，可出現幻覺、谵妄。
3、藥物對妊娠的影響：金剛烷胺可通過胎盤。動物實驗發現，大鼠每天用50mg/kg（為人類常用量的12倍）時，對胚胎有毒性且能緻畸胎。另有資料報道，孕婦于懷孕前3個月使用金剛烷胺，可能會影響胎兒的心血管。
4、用藥前後及用藥時應當檢查或監測：（1）因金剛烷胺在體内降解代謝的量極少，主要以原形随尿排出，有腎功能障礙者易緻蓄積中毒，故應監測其血藥濃度。血藥濃度不得超過1.5～2.0μg/mL；（2）對每天用量超過200mg者，應嚴密觀察，防止發生不良反應或中毒。注意監測血壓、脈搏、呼吸及體溫，特别在增加劑量後的數日内。
5、服藥後不要開車或操作機器。
6、一般認為每天服藥1次或2次時，可消除或減輕頭暈目眩、失眠及惡心等不良反應。有資料認為，帕金森病患者每天用量超過200mg時，療效不增加，但毒性卻漸增。
7、每天最後一次服藥應在下午4時前，以避免引起失眠。
8、對腎功能障礙者、充血性心力衰竭患者、末梢性水腫患者、直立性低血壓患者或老年人有腎清除率降低時，應酌情減量或停用金剛烷胺。
9、大劑量用藥（每天0.3g）可引起失眠、頭痛、幻覺、言語不清、精神不安、運動失調、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘、口幹、皮疹等。
10、逾量中毒時可表現為嚴重的情緒或其他精神改變，嚴重的睡眠障礙或惡夢。當用量4倍于常用量時，可出現驚厥。
11、逾量的處理：因金剛烷胺過量尚無特殊的解毒藥，故過量時隻能作對症與支持療法。支持療法包括立即洗胃、催吐，大量補液利尿，酸化尿液以增加金剛烷胺的排洩率，同時監測血壓、脈搏、呼吸、體溫、電解質、尿pH值與排出量，必要時可導尿。觀察有無動作過多、驚厥、心律失常及低血壓等情況，按需分别給予鎮靜藥、抗驚厥藥、抗心律失常藥，必要時可再加用其他藥物。控制中樞神經系統中毒的症狀，可緩慢靜脈注射毒扁豆堿，成人每間隔1～2h給1～2mg，小兒每間隔5～10min給0.5mg，最大用量每小時可達2mg。
12、服藥後不要突然停藥，否則可使帕金森病的情況惡化。停藥時應逐漸減量。
13、治療期間不宜飲酒，嗜酒者易醉。
中毒
金剛烷胺（三環癸胺，金剛胺）進入腦組織後，可促進神經末梢釋放多巴胺，并減少對多巴胺的攝取，而發揮抗震顫麻痹作用；此外有抗膽堿能的特性。對震顫麻痹有明顯療效，緩解震顫、強直效果好。起效相對快，用藥後48h即明顯。體内半衰期10～28h，分布容積4～8L/kg，蛋白結合率60%～70%，其體内清除完全取決于腎功能。老年人伴有腎功能不全時，可發生治療量中毒。血清金剛烷胺的水平>1.5mg/L時，可發生中毒。本藥對亞洲A～Ⅱ型流感病毒有治療作用，并有一定的退熱作用。抗震顫麻痹的常用量0.1g，1～2/d，最大用量0.2g，2/d。血藥濃度應控制在1.5～2.0μg/ml以下。用于震顫麻痹時，大于200mg/d，并不增加療效，而毒性漸增。抗病毒的劑量是0.1g，2/d，最大劑量為400mg/d。
臨床表現
1、常用量的不良反應較少見，少數病人口服後出現嗜睡、眩暈、抑郁、惡心、食欲減退，四肢皮膚可出現網狀青斑、踝部水腫。水腫和網狀青斑提示嚴重的全身改變。極少見發生語言含糊，視力模糊，不自主的眼球震顫，白細胞、粒細胞減少，皮疹等。
2、中毒發生于口服劑量的4倍時，可出現驚厥、嚴重的情緒或精神改變、嚴重的睡眠障礙和噩夢以及抗膽堿能亢進的臨床表現：口幹、瞳孔擴大、尿潴留。室性心律失常罕見，如尖端扭轉性室性心動過速。
3、治療後或急性過量後幾天内病人可能出現高熱和強直發作。
4、老年人對金剛烷胺的耐受性低，可出現幻覺、谵妄、排尿困難、繼發于體位性低血壓的暈厥等。
診斷
1、有服用或誤服金剛烷胺史，出現上述臨床表現。
2、排除其他藥物中毒可能性。
治療
1、金剛烷胺中毒無特效解毒藥，以對症支持治療為主。
2、過量服用者，立即洗胃，催吐，吞服藥用炭。大量補液，并酸化尿液。
3、動作過多給予鎮靜劑，驚厥者止痙，心律失常用抗心律失常藥物。
4、高熱患者應緊急降溫，同時應用丹曲林1～2mg/kg，快速靜脈注射，每5～10min一次，總量10mg/kg，4/d，共2～3天。如發生在金剛烷胺撤除時，也可用金剛烷胺作為治療藥物。
5、控制中樞神經系統症狀可用毒扁豆堿緩慢靜脈注射，成人1～2mg/(1～2)h。
6、腎功能喪失的中毒者，必須進行血液透析或血液灌流。
專家點評
金剛烷胺原為抗病毒藥物，後來偶然發現可治療震顫麻痹，但效果較左旋多巴差，長期療效尚未肯定，一般治療4～8周後作用逐漸減弱，至多能達1年，有人認為，停藥一段時間後可以再使用。在以前沒有治療過的震顫麻痹，初期有效，和抗膽堿藥物合用有協同作用；可作為左旋多巴的輔助藥物，對不能耐受大劑量左旋多巴或療效有波動的患者有效，對已經接受左旋多巴治療取得效果的患者不能增加其療效。金剛烷胺可用于亞洲A-Ⅲ型流感及病毒性感染發熱患者。對該型流感接觸者保護率約70%。對多種炎症、敗血症、病毒性肺炎等與抗生素合用退熱作用比單用抗生素好。尚有抗震顫麻痹作用，對各型帕金森病均有較好療效。金剛烷胺對少動和姿勢障礙有效，适用于輕症患者。見效快，而維持時間短，可與多巴胺類抑制劑合用維持療效或間斷應用。對震顫和麻痹有明顯療效，療效優于抗膽堿藥。
