早年經曆
2005年，報名參加第六屆《明日之星》的比賽，獲得總決賽季軍、最具潛質獎；同年，從中國歌舞團離職，并考入中央戲劇學院，在校期間參演了《北京人》、《朱莉小姐》、《三姐妹》等話劇。
2007年，報名參加湖南衛視《快樂男聲》北京報名點選拔賽，海選時演唱了一段戲曲，之後因為學業而沒有繼續參加比賽。
演藝經曆
2010年，客串陳凱歌執導的古裝電影《趙氏孤兒》，在劇中飾演田将軍。
2011年，出演個人首部電視劇《諜戰深海》；同年，出演由黃覺、邊潇潇主演的諜戰劇《生死鐘聲》；同年，出演王曉明執導的抗戰劇《鐵血壯士》，在劇中飾演莊峰，與柳雲龍有對手戲；同年，出演馬天宇、夏侯琪譽、崔心心主演的古裝穿越探案劇《四手妙彈》，在劇中飾演金船幫成員雷鳴，這是他首部古裝電視劇作品。
2012年，與董維嘉合作主演時尚青春勵志劇《野鴿子》，在劇中飾演男一号周遊，這是他首部擔綱男一号的電視劇作品；同年，與呂紅旭、王雷、孫韬傑合作主演溫情寵物電影《金牌流浪狗》，在劇中飾演心靈導師翟奇；同年，在餘蒨蒨執導的都市情感劇《大女遭遇怪爸爸》中擔綱男一号黃曉東。
2013年，參演由張嘉譯主演的都市情感劇《妻子不設防》；同年，與江宏恩、李修蒙、溫峥嵘合作主演民國勵志傳奇劇《如錦》，在劇中飾演曹家大少爺曹兆康。2014年，參演由楊磊執導，徐兵編劇的熱血抗戰劇《戰鼓擂》。
2014年1月21日，其主演的溫情寵物電影《金牌流浪狗》上映；同年，與李依伊、田蘇灏合作主演驚悚懸疑電影《孤島驚魂3》，在片中飾演身為驚悚小說家的男主角左展鵬。
2015年，與劉恺威、李溪芮、張佳甯合作主演抗戰劇《蜂鳥》，在劇中飾演有典型雙重性格的男二号顧家興。
2016年3月21日，其主演的田園法制輕喜劇《小鎮大法官》在央視一套播出，在劇中飾演外表冷峻而内心卻單純的牛天。
2017年，搭檔李小璐、李佳航出演電視劇《讀心》，劇中首次飾演臨床醫生安東的他被曝曾惡補醫學知識；同年，出演陳坤、倪妮主演的古裝劇《凰權·弈天下》，在劇中飾演姚揚宇。
2018年，與杜淳、劉奕君等人拍攝愛奇藝網劇《無主之城》，飾演隐忍神秘的外科醫生秦奮；同年，主演大型創業題材電視劇《溫州三家人》，飾演男主潘小勇。
2019年，參演古裝探案劇《成化十四年》，飾演醫生裴淮；參演都市情感劇《三十而已》，飾演咖啡店老闆姜辰；12月11日，主演的都市情感劇《夢在海這邊》首播，在劇中飾演在美國的中國留學生李十一。
2020年4月1日，主演的電視劇《成化十四年》在愛奇藝播出，在劇中飾演裴淮；7月3日，參演的電視劇《隻好背叛地球了》定檔在愛奇藝播出，在劇中飾演健身教練；7月17日，參演的電視劇《三十而已》定檔在東方衛視、騰訊視頻播出，在劇中飾演姜辰。
2021年5月3日，參演的電視劇《溫州三家人》定檔在CCTV-8播出，在劇中飾演潘小勇；7月30日，參演的電視劇《第二次擁抱》開機；9月8日，參演的電視劇《光芒》定檔在湖南衛視、芒果TV、愛奇藝播出，在劇中飾演柳二郎；2021年12月26日，主演的當代軍旅史詩劇《王牌部隊》開播。
2022年7月9日，主演的電視劇《老家夥》殺青；8月1日，主演的都市情感群像劇《第二次擁抱》播出。
主要作品
參演電視劇
參演電影
獲獎記錄
人物評價
在電視劇《如錦》中，毛毅對“曹兆康”這個角色塑造是成功的，讓所有人眼前一亮。而毛毅也在人物故事和情感發展上，對傳統的富家少爺進行了颠覆，磨練了自身演技（導演陳國華評）。
毛毅在諸多影視作品中塑造了衆多性格迥異的人物，《野鴨子》中的富二代周遊、《諜戰深海》裡的夏甯等，一個個倍感親切，又略帶貴氣的人物形象讓觀衆記住了這個頗具親和力的面孔。（搜狐娛樂評）
毛毅細膩的演技以及獨特的外型在圈内頗受關注，他飾演的角色大都以陽光帥氣為主。（網易評）
男一号啟用新人還是有一定風險的，但是毛毅完全不像一個新人，他演技和專注的态度征服了主創團隊，到後來他往那裡一站，大家自然就覺得周遊應該是這樣。（導演李小平評）
作為一個年輕演員，他做的已經非常好了。縱觀全局上上下下，整個《如錦》中悶的悲情的人物占很大一部分，所以我和毛毅就商量，要将“曹兆康”這個人物賦予一些喜劇的元素，毛毅也刻意将“曹兆康”身上的那股壞勁演到表面，這樣整個人物看起來就很陽光很可愛，這樣去符号化的表演，是很難完成的。（導演陳國華評）
