格氏反應:化學術語-中文百科頻道

簡介

鹵代烴在無水乙醚或THF中和金屬鎂作用生成烷基鹵化鎂RMgX，這種有機鎂化合物被稱作格氏試劑（Grignard Reagent）。格氏試劑可以與醛、酮等化合物發生加成反應，經水解後生成醇，這類反應被稱作格氏反應（Grignard Reaction）。格氏試劑是有機合成中應用最為廣泛的試劑之一。

1871年，格林尼亞生于法國塞堡（Cherbourg Frace）。當他在裡昂（Lyons）大學學習時，曾師從巴比亞（P.A.Barbier）教授。當時，巴比亞主要從事有機鋅化合物的研究，他以鋅和碘甲烷反應得到二甲基鋅，這種有機鋅化合物被用作甲基化試劑。後來，巴比亞又以金屬鎂替代鋅來進行嘗試，也獲得相似的金屬有機化合物，不過反應條件比較苛刻。于是。巴比亞便讓格林那繼續對有機鎂化合物的制備作深入研究。研究發現，用碘甲烷和金屬鎂在乙醚介質中反應可以方便地得到新的化合物，不經分離而直接加入醛或酮就會發生進一步反應，反應産物經水解後可以得到相應的醇。

後來的研究表明，烷基鹵化鎂（即格氏試劑）可以用于許多反應，應用範圍極廣，因而很快成為有機合成中最常用的試劑之一。

格氏試劑的發明極大地促進了有機合成的發展，格林尼亞因此而獲得1912年諾貝爾化學獎。

通常，各種鹵代烴和鎂反應都可以生成格氏試劑。不過，不同的鹵代烴與鎂反應活性有差異。一般來講，當烷基相同時，碘代烷最易反應，氟代烴活性最差，RI>RBr>RCI>>RF。

實際上還沒有人用氟代烴制格氏試劑。

當鹵素原子不變時，苄基鹵代烴和烯丙基鹵代烴活性最高，乙烯基鹵代烴活性最低：

ArCH2X、CH2=CHCH2X>3oRX>2oRX>1oRX>CH2=CHX

格氏試劑對水十分敏感，其次為CO2，最後為O2。事實上，凡是具有活潑氫的化合物都可以和格氏試劑反應，例如醇、末端炔烴、伯胺及羧酸等。因此，在制備格氏試劑時，應該使用無水試劑和幹燥的儀器。

格氏試劑與空氣中的氧氣會發生反應的方程式如下：

2RMgX+O2==2ROMgX

不過，在以乙醚作溶劑的格氏反應中，由于乙醚的蒸氣壓較大，反應液被乙醚氣氛所包圍，因而空氣中的CO2和O2氣體對反應的影響不明顯。

讨論

底物的結構對格氏反應的影響

格氏制備活性基本上是I>Br>Cl>>F，但因碘化物的價格較貴，所以生産上能選用Cl、Br的原料制備就盡量選用Cl、Br原料，盡量不要用碘化物。引發劑可以選擇Br取代的物料，這樣我們引發劑的用量可以适當的增加，使反應能更順利的進行，而不會影響引發劑的殘留在産品中産生雜質。

用溴苯做格氏反應則非常容易，用THF回流，引發劑都不用加，還需要防止反應過快而沖料。

如果原料活性太強，則可控制反應溫度在0～20℃之間。

但是，氯苯用同樣的方法就實現不了。用氯代烴做底物時，因其活性較低，所以比較難引發，需回流了半個小時以上才能引發成功。一般做法是直接與鎂粉回流數小時，同時還要加入硝酸鹽或硝基物催化，不加THF或Et2O。

當使用芳環上含有帶氟取代基的多鹵代芳烴來制備格氏試劑時，芳基上的氟隻要不在溴（或氯）的鄰位，格氏試劑的制備是沒問題的，直接用鎂和原料在溶劑中制備即可，很容易引發。隻要格氏試劑的濃度不是很高的話，基本就沒有什麼副産。而且，氟原子的存在會使格氏試劑的制備更容易，用THF或者乙醚做溶劑都可以，即使在回流溫度下，氟原子也不會發生變化，收率也很高，3、4、5－三氟溴苯的格氏試劑都沒問題。

鎂的用量和細度對格氏反應的影響

⑴鎂的用量對格氏反應的影響

關于鎂的量有很多種說法：有的說鎂應大大過量，與底物的摩爾比達3.7：1，這樣可以防止生成的格氏試劑和原料發生偶聯反應。但更多資料上說鎂的用量為與底物的摩爾數相等或稍過量一些（與底物的摩爾比為1.1：1），反應完全則鎂全部溶解。

⑵鎂的細度對格氏反應的影響

可以根據原料的反應活性來确定鎂的細度。如果底物活性低，那麼鎂應簡碎點來增大表面積，因為格氏反應是在鎂表面上進行的。

水分對格氏反應的影響

水分（或是活潑質子）的影響是關鍵，也就是對原輔料的質量控制和設備的幹燥處理要求較高。在投料前沒有将這些準備措施做好将直接影響反應的進行，特别是反應的引發。即使本來是已經引發好了的，但是當滴加水分較高的原料後，由于水分（或是活潑質子）的影響也會将反應蓋滅了。如果是由于水分的影響使反應不能正常進行的，現象會由溶液正常的灰黑色變成白色（或乳白色）渾濁狀。此時需十分注意，應加入較多的引發劑來保證接續的操作不會被阻斷。

引發劑的種類和用量對格氏反應的影響

如果反應能自行引發，就不用加引發劑。

引發劑可以用碘甲烷、碘和1，2-二溴乙烷，其中碘甲烷的效果要比碘好一點。當某些底物不容易引發時，可以考慮加入少量1，2-二溴乙烷，也可用以前做成功的格氏試劑來引發。

若選用乙醚做溶劑，引發時，室溫下先加少量的溴苯後啟動攪拌，如果溫度升高或有回流，則說明反應已經引發成功了，這時不用碘也可以。

引發劑不要加多，加多了副産物會變多，小試的時候加一兩粒碘就可以了。

反應體系引發成功的現象是：取少量樣品出來，加碘立即退色就說明已經引發成功了，或滴加反應液時有氣泡、有放熱也能說明已引發成功。

如果反應引發不了，應從以下幾個方面查找原因：

⑴溶劑、原料的含水量是否≤0.06%；

⑵鎂是否已經有氧化現象；

鎂屑表面要發亮，說明沒有氧化膜，而且比表面積越大越好，也就是表面越毛越好。如果為了保險，也為了偷懶，有機化學網首頁有介紹利用紅鋁用來引發格式反應，它能将鎂表面氧化膜去除，還能去除溶劑中沒處理好的水分，從而非常好的引發反應，但價格有點貴，可用來引發量小、不太涉及成本的格氏反應。

應從以下幾個方面解決問題：

⑴原料脫水；

⑵用新鮮的鎂；

⑶再補加少量1，2-二溴乙烷後适當升溫至微微回流；

⑷用上次制好的格氏試劑或者小樣做一點格氏試劑也可以作為這次投料的引發劑。補加适量上次成功引發的格氏液，回流半小時後加進去。

溶劑的種類的選擇和用量的影響

⑴溶劑的種類的選擇對格氏反應的影響

一般會選擇絕對乙醚、無水THF和無水甲基THF這三種溶劑。

通常選用絕對乙醚作溶劑。這是由于乙醚分子中的氧原子具有孤對電子，它可以和格氏試劑形成可溶于溶劑的配合物。若使用其他溶劑，如烷烴，反應生成物則會因不溶于溶劑而複蓋在金屬鎂表面上，從而使格氏反應終止。

在以乙醚作溶劑的格氏反應中，由于乙醚的蒸氣壓較大，反應液被乙醚氣氛所包圍，因而空氣中的O2和CO2氣體對反應的影響不明顯。

除了乙醚外，THF也是進行格氏反應的良好溶劑。尤其是當某些鹵代烴如氯乙烯、氯苯等，在乙醚中難以和鎂反應，此時如果以四氫呋喃替代乙醚作溶劑，則可以順利地發生反應。由于四氫呋喃的沸點（66℃）比乙醚（34.6℃）高一些，因而以THF作溶劑進行格氏反應比用乙醚要安全一些。

芳香族鹵化物一般選用THF做溶劑。因為它們在乙醚的沸點時候一般不能引發，需要升高反應溫度才行。而用烷基鹵化物做格氏反應時一般用乙醚做溶劑，因為它們在較低溫度下就可以引發。THF處理沒有乙醚方便，吸水厲害，價格也高。用溴甲烷做格氏反應時，曾經有人在做2-甲基-2-金剛烷醇的時候做過，比較好做，低溫下5～10℃就可以了。

在絕大部分格氏反應中溶劑甲基THF和THF是通用的。由于甲基THF的沸點（80℃）比THF的沸點（66℃）高，這樣就可以提高反應速度。另外格氏試劑在甲基THF中的溶解度也較大，而甲基THF在水中的溶解度比THF低，因此可以更容易地将格利雅反應産物獨立地包含在其中。

甲基THF的另一個重要優點是有更清晰的分相能力，通常使用THF置換甲苯時出現的乳濁液層或者混合層在換用甲基THF後就可以避免此現象的發生。回收幹燥的甲基THF也比回收THF更容易，甲基THF價格還跟THF差不多，使得它比THF比有很多明顯的優點，可能做格式反應效果會更好。

我們應根據鹵代物的活性來調整反應溫度、溶劑用量，或更換溶劑的種類。如果底物中有苄基就很活潑容易自偶連的話，則需要用大量乙醚稀釋來減少副反應。

⑵溶劑的用量對格氏反應的影響

一般在引發時底物可被溶劑稀釋10～20倍左右。

反應溫度對格氏反應的影響

溫度對于引發非常重要。如果引發不成功，可稍稍加熱，但溫度不能過高，否則會發生偶聯反應。

反應溫度應保持在微微回流溫度。如果溫度較高，則易發生偶聯反應生成副産；溫度太低，則反應時間變長且反應不徹底。