普魯士公國
在宗教改革中，路德宗在柯尼斯堡逐漸占據主要地位。1525年，來自霍亨索倫家族的勃蘭登堡-安斯巴赫的阿爾布雷希特大團長宣布普魯士改宗路德宗。阿爾布雷希特向其叔叔波蘭國王齊格蒙特一世宣誓效忠，成為新的普魯士公國的第一任公爵。
作為公國首都，柯尼斯堡是普魯士最大的城市和港口，擁有相當的自主權、獨立的議會和貨币，市民主要使用德語。城市因出口小麥、木材、大麻、皮毛和瀝青等商品而迅速繁榮起來。在16世紀末期，柯尼斯堡、但澤和裡加是波羅的海少數幾個每年有超過一百艘船隻到訪的港口。1544年由阿爾布雷希特建立的柯尼斯堡大學是當時傳授新教的中心之一。
1568年，阿爾布雷希特的兒子阿爾布雷希特·腓特烈繼承王位。1618年，腓特烈逝世，其長婿、來自勃蘭登堡侯國的選帝侯約翰·西吉斯蒙德繼承王位。自此，普魯士公國和柯尼斯堡都處于勃蘭登堡選帝侯的統治之下，勃蘭登堡-普魯士建立。
普魯士
三十年戰争中，勃蘭登堡被瑞典侵占，霍亨索倫家族被迫逃往柯尼斯堡。1641年11月1日，大選帝侯腓特烈·威廉說服普魯士議會開征消費稅。根據1656年1月的《柯尼斯堡條約》，腓特烈承認普魯士公國為瑞典附庸國并與其結成同盟。而到了1657年，根據《韋勞條約》，普魯士又重歸波蘭同盟。直到1660年的《奧利瓦條約》，普魯士才脫離波蘭和瑞典，實現獨立。
1661年，腓特烈·威廉向議會宣稱其擁有絕對權力，議會集會必須得到他的許可。柯尼斯堡市民在希羅尼穆斯·羅特的率領下，反對大選帝侯的專制主義，但腓特烈在軍隊的支持下成功保證了其威懾力。羅特被囚禁在派茨，直至1678年逝世。
1663年10月18日，普魯士各階層在柯尼斯堡向腓特烈宣誓效忠，但拒絕腓特烈要求建立軍事基金的請求。陸軍上校克裡斯蒂安·路德維希·馮·卡爾克斯滕因此向波蘭尋求援助，但卡爾克斯滕卻被腓特烈派人綁架，1672年被處死。由此導緻的結果是，1673年和1674年腓特烈在沒有得到許可的情況下收稅并在柯尼斯堡增加了一支駐軍。柯尼斯堡經濟和政治影響力勢微，容克的力量得到逐步增強。
長期以來，柯尼斯堡一直是勃蘭登堡-普魯士内路德宗抵抗加爾文宗的中心。1668年，腓特烈強迫城市接納信仰加爾文宗的公民和富人。
普魯士王國
1701年1月18日，腓特烈·威廉的兒子，選帝侯腓特烈三世在柯尼斯堡城堡加冕，成為普魯士國王腓特烈一世。能從普魯士公國升級為普魯士王國，是因為霍亨索倫家族在普魯士擁有獨立于波蘭和神聖羅馬帝國的威信力。“普魯士王國”越來越多地被用來形容霍亨索倫家族的領地，而原來普魯士公國則成為普魯士省，柯尼斯堡是其首府。普魯士國王的主要居住地也移到了柏林和波茨坦。
1709年9月至1710年4月間，柯尼斯堡暴發瘟疫和其他疾病，9,368人死亡，約占城市人口的四分之一。1724年6月13日，阿爾茨塔特、克奈普霍夫和勒貝希特正式合并成為柯尼斯堡。
在七年戰争中的1758年初，俄羅斯帝國占領東普魯士。1757年12月31日，女皇伊麗莎白·彼得羅芙娜發布敕令，宣布将柯尼斯堡并入俄羅斯。1758年1月24日，柯尼斯堡居民向伊麗莎白稱臣。1758年至1762年間，來自俄羅斯的五名總督負責管理柯尼斯堡。
在波蘭第一次瓜分後，1773年，柯尼斯堡成為東普魯士省的首府。至1800年，柯尼斯堡城市周長約為5英裡，人口約六萬，其中包括一支約七千人的駐軍，是當時人口最多的德國城市。
在第四次反法同盟戰争中，在1806年普魯士被拿破侖·波拿巴擊敗後，國王腓特烈·威廉三世及其王室成員從柏林逃往柯尼斯堡。城市成為抵抗拿破侖的政治中心之一。為了激發普魯士中層階級的自由主義和民族主義精神，“道德聯盟（LeagueofVirtue）”于1808年4月在柯尼斯堡成立。雖然聯盟在1809年12月被法國人解散，但其精神理想被弗裡德裡希·路德維希·雅恩帶到了柏林并得到傳承。
1819年，柯尼斯堡擁有人口63,800人。1824年至1878年間，柯尼斯堡一直是普魯士省的首府，而普魯士省則是由東普魯士和西普魯士合并而成。
在省長和當地的《柯尼斯堡報》的号召和領導下，柯尼斯堡成為反對腓特烈·威廉四世保守統治的自由主義堡壘。在1848年革命中，柯尼斯堡共發生了21起動蕩事件，大部分示威行動被鎮壓。1871年，在由普魯士人領導的德意志統一過程中，柯尼斯堡成為德意志帝國的一部分。
在規模龐大的普魯士東部鐵路的幫助下，柯尼斯堡與布雷斯勞、托倫、因斯特堡、蒂爾西特和皮勞相連。1860年，随着連接柏林和聖彼得堡的鐵路完工，柯尼斯堡的商業得以迅速發展。1900年，電氣化鐵路完工後，往來于柯尼斯堡與克萊佩達、波列斯克、澤列諾格拉茨克、蒂爾西特和但澤之間的定期火車開通。1901年，通往皮勞的運河建成，柯尼斯堡與俄羅斯的谷物交易得以迅速增長。但是，如同當時的東德城市一樣，柯尼斯堡的經濟總體還是在下滑。到1900年，柯尼斯堡的人口增至188,000人，其中包括9,000名駐軍。1914年，柯尼斯堡人口為246,000人，大量猶太人擁入城市。
魏瑪共和國
第一次世界大戰中，德意志帝國被協約國打敗，魏瑪共和國建立。随着威廉二世退位，普魯士王國結束，其領土由普魯士自由邦繼承。柯尼斯堡和東普魯士與魏瑪共和國的其餘部分被波蘭走廊分隔開。
納粹德國
1932年，由奧托·布勞恩領導的普魯士社民黨政府下台，納粹黨埃裡希·科赫取而代之，直至1945年。
1935年，德意志國防軍指定柯尼斯堡為第一軍區司令部所在地，後者負責整個東普魯士的軍事防務。1939年3月，第一軍區擴容，克萊佩達區被納入其中。1939年10月，軍區再次擴容，切哈努夫和蘇瓦烏基地區納入。1942年，軍區第三次擴容，比亞韋斯托克地區納入。到達柯尼斯堡的部隊包括第一步兵團和第61步兵團，後者的軍人主要來自東普魯士。軍區參與了入侵比利時和蘇聯的行動。英國首相溫斯頓·丘吉爾在其着作《第二次世界大戰回憶錄》中稱柯尼斯堡為“現代化重型防禦堡壘”。
根據1939年5月17日人口普查，柯尼斯堡擁有人口372,164人。
第一次世界大戰後，東普魯士的13,000名猶太人有三分之一居住在柯尼斯堡。1933年至1938年10月間，城市的猶太人口從3,200人縮減至2,100人。建于1896年的柯尼斯堡新猶太教會堂在水晶之夜後被毀壞，猶太人僅剩500人左右。1942年1月20日萬湖會議後，柯尼斯堡的猶太人開始被遣送至小特羅斯泰内茨滅絕營、特雷辛斯塔特集中營和奧斯威辛集中營等地。
二次世界大戰
1944年，盟軍轟炸柯尼斯堡，城市遭受重創，大火燃燒了幾天幾夜。城市曆史中心，特别是阿爾茨塔特、克奈普霍夫和勒貝希特被完全摧毀，位于其間的大教堂、城堡和大學均未能幸免。
在蘇聯紅軍于1944年10月進入之前，柯尼斯堡的許多人逃離城市，尤其是當蘇聯人在内梅爾斯多夫和貢賓嫩進行屠殺的消息傳來時。1945年1月13日，由伊萬·切爾尼亞霍夫斯基率領的蘇聯軍隊到達柯尼斯堡并形成包圍直至月底，但德國人的一次成功突圍使得大量平民得以逃離。
1月21日，在蘇聯紅軍的東普魯士攻勢中，來自斯圖托夫集中營的波蘭和匈牙利猶太人被納粹德國集中到柯尼斯堡。其中的七千多人被迫前往桑比亞半島并最終在帕爾姆尼肯被處死。
4月9日，在紅軍的強烈攻勢下，柯尼斯堡德軍司令奧托·拉施率殘餘部隊投降。此時，城市中的軍民死亡已達42,000人，而被俘的則超過90,000人。拉施的地下指揮所被保留，并開僻成一座博物館。
大約有12萬人幸存，其中大部分是婦女、兒童和老人。留下來的德國人中，大部分在1949年前死于疾病、刑訊和饑餓。1949年－1950年，最後幸存的2萬德國人被陸續驅趕出柯尼斯堡。
