化合物簡介
基本信息
中文名稱：頭孢他啶
中文别名： (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(1-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧亞氨乙酰]氨基]-8-氧代-3-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
英文名稱：Ceftazidime
CAS号：72558-82-8
EINECS：276-715-9
分子式：C22H22N6O7S2
分子量：546.58
精确質量：546.09900
PSA：244.76000
物化性質
外觀與：無色結晶或白色粉末
穩定性：穩定，但保持冷藏。與強氧化劑，不相容的硝酸、高錳酸鹽、過氧化物。
儲存條件：庫房低溫通風幹燥
安全信息
海關編碼：2941905990
危險類别碼：R20/21/22
安全說明：S26; S36
危險品标志：Xn
生産方法
(1)以頭孢噻啶為原料，與三甲基氯化矽烷、五氯化磷在低溫反應後，經低級醇處理，得到無定形的固體，然後用含鹽酸的乙腈等溶劑處理得到的化合物再和(Z)-2-(2-叔丁氧基羰基丙-2-氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氯的二氯甲烷溶液反應，反應液經水洗和蒸去二氯甲烷後，加入二甲基甲酰胺、甲酸和鹽酸的混合液進行處理，過濾除去沉澱，再加入丙酮或甲醇，将處理得到的化合物溶于水，調pH至等電點，析出的即為頭孢他啶五水合物結晶。
(2)(Z)-2-(2-叔丁氧基羰基丙-2-氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸和3-酰氧基甲基-7-氨基頭孢-3-烯-4-羟酸叔丁酯溶于二甲基甲酰胺中，冷至0℃，依次加入1-羟基苯并三唑和二環己基碳化二亞胺。加熱到室溫，并在室溫攪拌5h後放置過夜。過濾，濾餅用少量乙醚洗滌。洗液和濾液合并，用水稀釋後，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水、鹽酸、碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗，幹燥，濃縮。得到的物質進行柱層析，得酰胺化産物，将其溶于苯甲醚中，在0℃加入三氟乙酸，然後在室溫下攪拌2h濃縮。得到的物質溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液萃取。萃取液的pH值調至6，再加入乙酸乙酯，水層酸化至pH為1.5，并用氯化鈉飽和，然後再用乙酸乙酯萃取。萃取液合并，用飽和鹽水洗，幹燥，濃縮。得到的物質溶于熱的50%甲酸水溶液，放置2h。加水稀釋，過濾。濾液濃縮，得到的物質再溶于水，再過濾。減壓冷凍得到3-乙酰氧甲基-7-[(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-氨基亞氨基)乙酰氨基]頭孢-3-烯-4-羧酸。得到的水解産物和吡啶一起，在80℃和攪拌下，加入碘化鈉水溶液。在80℃下反應1h，冷卻，加水稀釋。用氫氧化鈉調節反應液的pH至6.0，濃縮以除去吡啶。剩餘的水溶液加水稀釋，并加入二滴甲基異丁基酮，然後用鹽酸酸化至pH=1。過濾，濾餅水洗。濾液和洗液合并，用乙酸乙酯洗，然後用2mol/L氫氧化鈉調至pH=6.0。濃縮後，進行柱層析，得頭孢他啶。
用途
頭孢他啶對β-内酰胺酶的穩定性較好，在臨床合理使用下耐藥概率較低，副反應發生較少，第三代廣譜頭孢菌素，對多種内酰胺酶穩定，對革蘭陽性菌和陰性菌以及厭氧菌株均有較強的殺菌作用，對綠膿杆菌有高效，是惟一的能代替氨基糖苷類的頭孢類抗生素，因而有人稱之為第四代頭孢類抗生素。臨床用于敏感菌所緻的嚴重感染（如敗血症、腦膜炎、菌血症等），呼吸道感染（如肺炎、支氣管炎等），耳鼻喉部感染，皮膚及軟組織感染，泌尿系統感染，胃腸、膽及腹部感染，骨及關節感染等。
屬于新型農村合作醫療報銷基本藥物目錄中藥物。
藥典标準
來源（名稱）、含量（效價）
本品為(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-嚷唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎓内鹽五水合物。按幹燥品計算，含C22H22N6O7S2不得少于95.0%。
性狀
本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭或微有特臭。
本品在磷酸鹽緩沖液（pH 6.0）中略溶，在水或甲醇中微溶，在丙酮或三氯甲烷中不溶。
吸收系數
取本品，精密稱定，加磷酸鹽緩沖液(pH=6.0)溶解并定量稀釋制成每1mL中約含10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA），在257nm的波長處測定吸光度，吸收系數為400～430。
鑒别
（1）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一緻。
（2）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》718圖）一緻。
檢查
酸度
取本品，加水制成每1mL中含5mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄ⅥH），pH值應為3.0～4.0。
溶液的澄清度與顔色
取本品5份，各0.6g，分别加碳酸鈉溶液（1→100）5mL使溶解，溶液應澄清無色；如顯渾濁，與1号濁度标準液（2010年版藥典二部附錄ⅨB）比較，均不得更濃；如顯色，與黃色或黃綠色6号标準比色液（2010年版藥典二部附錄Ⅸ A第一法）比較，均不得更深。
有關物質
取本品，加流動相A-流動相B(7：93)溶解并稀釋制成每1mL中約含頭孢他啶1.2mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，用流動相A-流動相B(7：93)稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測定，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；流動相A為乙腈，流動相B為磷酸鹽緩沖溶液（取磷酸二氫铵22.6g加水溶解并稀釋至1000mL，用10%的磷酸溶液調節pH值至3.9），按下表進行線性梯度洗脫。柱溫為35℃；檢測波長為255nm。取頭孢他啶對照品60mg，置50mL量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液5mL溶解，用水稀釋到刻度，搖勻。在沸水浴中放置20分鐘，取出，放冷，作為系統适用性試驗溶液，取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。理論闆數按頭孢他啶峰計算不低于3000，頭孢他啶與其前相鄰雜質峰的分離度應不小于1.5。取對照溶液20μL注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的25%。精密量取供試品溶液和對照溶液各20μL，分别注入液相色譜儀，記錄色譜圖，供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%），各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍（2.0%），供試品溶液色譜圖中任何小于對照溶液主峰面積0.05倍的雜質峰可忽略不計。
頭孢他啶聚合物
照分子排阻色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ H）測定。
色譜條件與系統适用性試驗
用葡聚糖凝膠G-10(40～120μm)為填充劑，玻璃柱内徑1.0～1.4cm，柱長45cm。以含3.5%硫酸铵的pH 7.0的0.1mol/L磷酸鹽緩沖液[0.1mol/L磷酸氫二鈉溶液－0.1mol/L磷酸二氫鈉溶液(61：39)]為流動相A，以水為流動相B，流速為每分鐘0.8mL，檢測波長為254nm。量取1.5mg/mL藍色葡聚糖2000溶液100～200μL，注入液相色譜儀，分别以流動相A，B進行測定，記錄色譜圖。按藍色葡聚糖2000峰計算理論闆數均不低于500，拖尾因子均應小于2.0。在兩種流動相系統中藍色葡聚糖2000峰的保留時間比值應在0.93～1.07之間，對照溶液主峰與供試品溶液中聚合物峰與相應色譜系統中藍色葡聚糖2000峰的保留時間的比值均應在0.93～1.07之間。稱取頭孢他啶約0.2g與碳酸鈉20mg，置10mL量瓶中，用1.5mg/mL的藍色葡聚糖2000溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻。取100～200μL注入液相色譜儀，用流動相A進行測定，記錄色譜圖。高聚體的峰高與單體和高聚體之間的谷高比應大于1.5。另以流動相B為流動相，精密量取對照溶液100～200μL，連續進樣5次，峰面積的相對标準偏差應不大于5.0%。
對照溶液的制備
取頭孢他啶對照品适量，精密稱定，加水溶解并定量制成每1mL中約含頭孢他啶0.1mg的溶液。
測定法
精密稱取本品約0.2g與碳酸鈉20mg，置10mL量瓶中，加水适量使溶解後，用水稀釋至刻度，搖勻。立即精密量取100～200μL注入液相色譜儀，以流動相A為流動相進行測定，記錄色譜圖。另精密量取對照溶液100～200μL注入液相色譜儀，以流動相B為流動相進行測定，記錄色譜圖。按外标法以峰面積計算，含頭孢他啶聚合物以頭孢他啶計不得過0.3%。
吡啶
照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定。
色譜條件與系統适用性試驗
用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈－0.25mol/L磷酸二氫铵溶液（取磷酸二氫铵57.515g，用水溶解并稀釋至2000mL）－水(300：100；600)用氨溶液調節pH值至7.0為流動相；流速為每分鐘1.0mL，檢測波長為254nm。理論闆數應不低于3000。取對照品溶液20μL注入液相色譜儀，計算數次進樣結果，其相對标準偏差不得過3.0%。
照品溶液的制備
精密稱取吡啶約1g，置100mL量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取10mL，置100mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，于15℃以下貯存。臨用前精密量取2mL，置200mL量瓶中，用pH=7.0磷酸鹽緩沖液（稱取無水磷酸氫二鈉5.68g、磷酸二氫鉀3.63g，加水溶解并稀釋至1000mL）稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。
測定法
精密稱取本品約0.66g，置100mL量瓶中，加上述pH=7.0磷酸鹽緩沖液溶解并稀釋至刻度（于15℃以下貯存，1小時内進樣完畢），搖勻，精密量取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取對照品溶液，同法測定。按外标法以峰面積計算出供試品中吡啶的含量。不得過0.12%。
幹燥失重
取本品，在60℃減壓幹燥至恒重（2010年版藥典二部附錄ⅧL），減失重量應為13.0%～15.0%。
熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.2%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。
可見異物
取本品5份，每份各3.0g，加1%碳酸鈉溶液（經0.45μm濾膜濾過）溶解，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅸ H），應符合規定。
不溶性微粒
取本品3份，加1%碳酸鈉溶液（經0.45μm濾膜濾過）溶解制成每1mL中含30mg的溶液，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅸ C），每1g樣品中含10μm以上的微粒不得過6000個，含25μm以上的微粒不得過600個。
細菌内毒素
取本品，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅪE），每1mg頭孢他啶中含内毒素的量應小于0.10EU（用1%無内毒素的碳酸鈉溶液，先将供試品溶解并稀釋制成每1mL中含80mg的溶液，再用内毒素檢查用水稀釋至所需濃度）。
無菌
取本品，用适量無菌碳酸鈉溶液（1→100）使溶解後，轉移至不少于500mL 0.9%無菌氯化鈉溶液中，用薄膜過濾法處理後，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅺ H），應符合規定。
藥物說明
作用機制
頭孢他啶的抗菌作用機制為影響細菌細胞壁的合成。與其它頭孢菌素類藥相似，該品能抑制轉肽酶在細胞壁合成的最後一步交叉連接中的轉肽作用，使交叉連接不能形成，從而影響細胞壁合成，導緻細菌溶菌死亡。
藥理作用
對革蘭陰性杆菌産生的廣譜β-内酰胺酶高度穩定；對革蘭陰性杆菌抗菌作用強，明顯超過第一代和第二代頭孢菌素；但對革蘭陽性球菌抗菌作用不如第一代和部分第二代頭孢菌素。頭孢他啶為目前臨床應用的活性較高的頭孢菌素類藥。其對銅綠假單胞菌的體外作用稍弱于某些氟喹喏酮類藥物，但遠較哌拉西林、阿帕西林、阿洛西林、羧苄西林等為強，亦優于慶大黴黴素和阿米卡星，與妥布黴素相仿或略優。頭孢他啶對銅綠假單胞菌等假單胞菌屬、大腸杆菌、克雷白菌屬、吲哚陽性及陰性變形杆菌、普魯威登菌、沙門菌屬、沙雷菌屬和志賀菌屬等以及小腸結腸炎耶爾森菌等革蘭陰性杆菌具高度抗菌活性；部分枸橼酸菌屬、流感杆菌、卡他莫拉菌和萘瑟菌屬、葡萄球菌和鍊球菌屬也對頭孢他啶敏感。但耐甲氧西西林葡萄球菌、腸球菌屬和單核細胞增多性李斯特菌、大多數脆弱拟杆菌和艱難梭菌對頭孢他啶耐藥。
藥代動力學
1、頭孢他啶口服不吸收，靜脈或肌内注射該品後迅速廣泛分布于體内組織及體液中，可分布到内髒組織、皮膚和肌肉、骨、關節、痰液、腹水、胸水、羊水、臍帶血、膽汁、子宮附 件、心肌中；易透過胎盤屏障進入胎盤，亦能分布至房水、乳汁。該品難以通過正常的血腦屏障，當腦膜受損或發炎時，可透過受損腦膜進入腦脊液中。
2、該品在體内幾乎不發生代謝生物轉換，主要以呈高度活性的原形藥物随尿液排洩。給藥24小時内近80～90%的劑量随尿液排洩，另有少于1%的劑量可通過膽汁排洩。故尿液中濃度很高，腸道濃度極微。正常人反複給藥未見蓄積作用，但腎功能不全者、新生兒、早産兒藥物排洩時間延長，藥物可在體内蓄積。
3、該品的血藥濃度與劑量有關，血清蛋白結合率為10%～17%。肌内注射、靜脈注射、靜脈滴注的血漿半衰期均為2小時。腎功能不全或新生兒血漿半衰期較健康成人延長2～2.5倍。④健康成人肌内注射該品0.5或1g後，1～1.2小時血藥濃度達血藥峰濃度，分别為22.6mg/L和38.3mg/L。靜脈注射和靜脈滴注該品1.0g後的血藥峰濃度分别為120.5mg/L和105.7mg/L。
适應症
頭孢他啶臨床上用于敏感菌所緻的下列感染：
1、呼吸道感染，如肺炎、支氣管炎、肺膿腫、肺囊性纖維病變、感染性支氣管擴張等。該品也可用于治療囊腫纖維化病人合并假單孢菌屬肺感染。
2、泌尿、生殖系統感染，如急性或慢性腎盂腎炎、尿道炎、子宮附件炎、盆腔炎等。
3、腹内感染，如膽囊炎、膽管炎、腹膜炎等。
4、皮膚及皮膚軟組織感染，如蜂窩組織炎、嚴重燒傷或創傷感染。
5、嚴重耳鼻喉感染，如中耳炎、惡性外耳炎、鼻窦炎等。
6、骨、關節感染，如骨炎、骨髓炎、膿毒性關節炎等。
7、其它嚴重感染，如敗血症、腦膜炎等。
8、手術前預防感染。
注意事項
1、交叉過敏：
患者對一種頭孢菌素或頭黴素（cephamycin)過敏者對其它頭孢菌素或頭黴素也可能過敏。對青黴素類、青黴素衍生物或青黴胺過敏者也可能對頭孢菌素或頭黴素過敏。
2、禁忌症：
（1)對該品或其它頭孢菌素類藥物過敏的患者禁用。
（2)有黃疸的新生兒或有黃疸嚴重傾向的新生兒禁用。
3、慎用：
（1)對青黴素類抗生素藥過敏的患者慎用。
（2)孕婦、早産兒、新生兒的用藥安全性尚未确定，故孕婦、哺乳期婦女應慎用。
（3)嚴重肝功能衰竭伴腎功能不全者慎用。
（4)高度過敏性體質、高齡體弱患者慎用。
4、對診斷的影響：
（1）使用該品時，應用堿性酒石酸銅試液進行尿糖試驗可呈假陽性。
（2）直接抗人球蛋白試驗(Combs試驗）約5%患者可呈陽性反應。
（3）少數患者用藥後偶有丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶和堿性磷酸酯酶值升高；尿素氮、肌酸、肌酐升高；中性粒細胞減少，嗜酸細胞增多等。
5、長期用藥時應常規監測肝、腎功能和血象。
6、有肝、腎功能損害和（或）膽道阻塞患者使用該品時應進行血藥濃度監測。
不良反應
該品的不良反應輕而少見（發生率約2.5%)，并且該品不影響凝血酶原合成，亦無其它凝血機制障礙發生。
1、過敏反應以皮疹、荨麻疹、紅斑、藥熱、支氣管痙攣和血清病等過敏反應多見，少見過敏性休克症狀。
2、消化道反應少數病人有惡心、嘔吐、食欲下降、腹痛、腹瀉、脹氣、味覺障礙等胃腸道症狀，偶見僞膜性腸炎。
3、血液學改變少數患者用藥後可出現中性粒細胞減少、嗜酸粒細胞增多。
4、肝毒性少數患者用藥後可出現一過性肝酶升高。
5、腎毒性少數患者用藥後偶可出現尿素氮、肌酸、肌酐升高。
6、中樞神經反應用藥後偶見頭痛、眩暈、感覺異常等中樞神經反應的症狀；少見癫痫發作。
7、二重感染少數病人長期應用該品可導緻耐藥菌的大量繁殖，引起菌群失調，發生二重感染。偶見念球菌病（包括鵝口瘡、陰道炎等）。
8、少數病人長期應用該品可能引起維生素K、維生素B缺乏。
9、應用該品期間飲酒或接受含酒精藥物者可出現雙硫侖樣(disulfirm)反應（病人面部潮紅、頭痛、眩暈、腹痛、胃痛、惡心、嘔吐、氣促、心率加快、血壓降低、嗜睡、幻覺等）。
10、肌内注射時，注射部位可能引起硬結、疼痛；靜脈給藥時，如劑量過大或速度過快可産生血管灼熱感、血管疼痛，嚴重者可緻血栓性靜脈炎。
用藥過量
(1)用藥過量的症狀：注射處疼痛、發炎和靜脈炎；眩暈、頭痛；有腎功能障礙患者引起癫痫發作等。
(2)藥物過量時的處理：立即停藥，保護患者的氣道通暢；注意監護和維護患者的生命體征、血氣、電解質等；對嚴重過量患者可應用血液透析和腹膜透析清除部份藥物。
用法用量
成人肌内注射
1.輕至中度感染：每次劑量0.5～1g，每12小時1次。溶于0.5～1%利多卡因溶劑2～4mL中作深部肌内注射。
2.重度感染并伴有免疫功能缺陷者（包括中性粒細胞減少者）：每次劑量可酌情遞增至2g，每8～12小時1次。
3.單純性尿路感染：每12小時0.25～0.5g。
4.複雜性尿路感染：每8～12小時500mg。
5.骨、關節感染：每12小時2g。
6.單純性肺炎和皮膚軟組織感染：每8小時0.5～1g。
靜脈給藥：
1.輕至中度感染：每次0.5～1g，每12小時1次。
2.重度感染并伴有免疫功能缺陷者（包括中性粒細胞減少者）：每次劑量可酌情遞增至2g，每8-12小時1次。
3.單純性尿路感染：每12小時0.25～0.5g。
4.複雜性尿路感染：每8～12小時500mg。
5.骨、關節感染：每12小時2g。
6.單純性肺炎和皮膚軟組織感染：每8小時0.5～1g。
7.前列腺手術前預防用藥：在麻醉誘導期給予1g，并在移走導管時給予第二次劑量。
8.囊腫纖維化病人：囊腫纖維化病人合并假單孢菌屬肺感染但其腎功能正常時，應給予大劑量的頭孢他啶。每日按100-150mg/kg，分成3次給藥。
老年人劑量
治療65歲以上老年感染時的給藥量可減少至正常量的2/3～1/2，每日劑量不超過3g。
透析時劑量
正在進行血液透析的患者，建議用1g的負荷量，每次血液透析後再加用1g。對在進行腹膜透析的患者可用1g的負荷量，接着每12小時給0.5g。
兒童
靜脈給藥：
1.新生兒（出生體重大于2kg)：日齡不超過7日者，每8小時30mg/kg，超過7日者，每8小時50mg/kg。
2.兒童：每日劑量50-150mg/kg；分3次用藥，每日極量為6g
藥物相互作用
1.該品與下列藥物有配伍禁忌：硫酸阿米卡星、慶大黴素、卡那黴素、妥布黴素、新黴素、鹽酸金黴素、鹽酸四環素、鹽酸土黴素、粘菌素甲磺酸鈉、硫酸多粘菌素B、葡萄糖酸紅黴素、乳糖酸紅黴素、林可黴素、磺胺異惡唑、氨茶堿、可溶性巴比妥類、氯化鈣、葡庚糖酸鈣、鹽酸苯海拉明和其它抗組胺藥、去甲腎上腺素、間羟胺、哌甲酯、琥珀膽堿等。偶亦可能與下列藥物發生配伍禁忌：青黴素、甲氧西林、琥珀酸氫化可的松、苯妥英鈉、丙氯拉嗪、維生素B族和維生素C、水解蛋白。
2.在碳酸氫鈉溶液中的穩定性較在其他溶液中為差。
3.該品不可與氨基糖苷類抗生素在同一容器中給藥。與萬古黴素混合可發生沉澱。
4.該品與氨基糖苷類抗生素或速尿等強利尿劑合用時需嚴密觀察腎功能情況，以避免腎損害的發生。
專家點評
頭孢他啶為第三代廣譜頭孢菌素，能抑制細菌細胞壁的合成而起到殺菌作用。其抗菌譜與頭孢噻肟相似，對革蘭陽性菌的作用與第一代頭孢類相近或較弱，但對革蘭陰性菌的作用較強，對銅綠假單胞菌的作用明顯優于頭孢磺吡啶和氨基糖苷類抗生素。頭孢他啶治療各系統感染，總有效率為94.4%，細菌清除率為90.8%，不良反應發生率為8.9%，不良反應主要為消化道及過敏反應。在呼吸道及泌尿道感染患者中，應用頭孢他啶與頭孢哌酮進行随機對照觀察，結果兩組的臨床療效、細菌清除率及不良反應發生率均相似。頭孢他啶治療泌尿生殖道感染，總有效率80%，細菌清除率69.8%，不良反應為8.6%，頭孢他啶與妥布黴素和阿米卡星聯用對多重耐藥的銅綠假單胞菌則出現明顯協同作用，協同率達93%。
