化合物簡介
基本信息
化學名稱：5-(4-二甲胺四氫-3-羟基-6-甲基-2-吡喃氧基)-6，11，12，13-四羟基-2，4，6，8，10，12-六甲基-9-氧代-3-(四氫-5-羟基-4-甲氧基-4，6-二甲基-2-吡喃氧基)十五烷酸-μ-内酯
精确質量：733.46100
PSA：193.91000
LogP：1.78560
物化性質
穩定性：常溫常壓下穩定
儲存條件：0-6ºC
蒸汽壓：4.94E-31mmHgat25°C
本品是大環内酯類抗生素，由菲賓Panay島上壤中分離的放線菌Streptomyceserythreus培養液中制成，1952年EliLilly公司首次發表。培養液中同時産生紅黴素B及C等幾種類似體，利用其對溶劑溶解度的不同加以除去。本品為白色或淡黃白色結晶性粉末，無臭、味苦，在空氣中有吸濕性，易溶于乙醇、氯仿、丙酮及醚等，微溶于水。成鹽後溶解度增加。在幹燥狀态下較穩定，水溶液在冷藏下較安定，室溫時效價即逐漸降低。遇酸不穩定，在微堿時較安定，在pH4以下效價顯著降低。MP135-140℃(分解)，比旋度-70～78°（2%，乙醇溶液）。
安全信息
海關編碼：2941500000
WGKGermany：2
生産方法
該品是由紅色鍊絲菌（Streptomyceserythreus）培養液中提取的一種堿性抗生素。提純時，利用它在不同的酸堿度溶解在不同溶劑中的特性，用乙酸丁酯和水溶液反複抽提，達到濃縮提純的目的，最後在乙酸丁酯溶液中進行冷凍結晶，得紅黴素堿。
用途
該品為大環内酯類抗生素，抗菌譜與青黴素近似，對革蘭陽性菌，如葡萄球菌、化膿性鍊球菌、綠色鍊球菌、肺炎鍊球菌、糞鍊球菌、溶血性鍊球菌、梭狀芽孢杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌等有較強的抑制作用。對革蘭陰性菌，如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、軍團菌、腦膜炎雙球菌以及流感嗜血杆菌、拟杆菌、部分痢疾杆菌及大腸杆菌等也有一定的抑制作用。此外，對支原體、放線菌、螺旋體、立克次體、衣原體、奴卡菌、少數分枝杆菌和阿米巴原蟲有抑制作用。金黃色葡萄球菌等葡萄球菌及鍊球菌屬細菌對該品易耐藥。特點是對青黴素産生耐藥性的菌株，對該品敏感。作用機制主要是與核糖核蛋白體的50S亞單位相結合，抑制肽酰基轉移酶，影響核糖核蛋白體的移位過程，妨礙肽鍊增長，抑制細菌蛋白質的合成，系抑菌劑。
藥典标準
【鑒别】（1)在紅黴素A組分項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與标準品溶液主峰的保留時間一緻。(2)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集167圖）一緻。如不一緻，取本品與标準品适量，加少量三氯甲烷溶解後，水浴蒸幹，置五氧化二磷幹燥器中減壓幹燥後測定，除1980cm-1至2050cm-1波長範圍外，應與對照品的圖譜一緻。
【檢查】
堿度
取本品0.1g，加水150mL，振搖，依法測定（附錄ⅥH)，pH值應為8.0～10.5。
紅黴素B、C組分及有關物質
取本品，用磷酸鹽緩沖液(pH7.0)-甲醇(15：1)溶解并稀釋制成每lmL中約含4mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取5ml，置100mL量瓶中，用磷酸鹽緩沖液(pH7.0)-甲醇(15：1)稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照紅黴素A組分項下的色譜條件，取對照溶液20μL注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的50%，精密量取供試品溶液與對照溶液各20μL，分别注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3.5倍。紅黴素B按校正後的峰面積計算(乘以校正因子0.7)和紅黴素C峰面積均不得大于對照溶液主峰面積(5.0%)。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，紅黴素烯醇醚、雜質1按校正後的峰面積計算（分别乘以校正因子0.09，0.15)和其他單個雜質峰面積均不得大于對照溶液主峰面積的0.6倍(3.0%)；其他各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積(5.0%)，供試品溶液色譜圖中任何小于對照溶液主峰面積0.01倍的峰可忽略不計。
硫氰酸鹽
取本品約0.1g，精密稱定，置50mL棕色瓶中，加甲醇20mL溶解，再加三氯化鐵試液lmL，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；取105°C幹燥1小時的硫氰酸鉀2份，各約0.1g，精密稱定，分别置二個50mL量瓶中，加甲醇20mL溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，再精密量取5mL，置50mL棕色瓶中，加三氯化鐵試液lmL，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；量取三氯化鐵試液lmL，置50mL棕色瓶中，用甲醇稀釋至刻度作為空白溶液。照紫外-可見分光光度法（附錄IVA)，在492nm波長處分别測定吸光度（供試品溶液、對照品溶液與空白溶液均應在30分鐘内測定），兩份對照品溶液單位重量吸光度的比值應為0.985～1.015。紅黴素中硫氰酸鹽的含量不得過0.3%。硫氰酸根與硫氰酸鉀的分子量分别為58.08與97.18。
水分
取本品約0.2g，加10%的咪唑無水甲醇溶液使溶解，照水分測定法（附錄ⅧM第一法A）測定，含水分不得過6.0%。
熾灼殘渣
不得過0.2%(附錄ⅧN)。
紅黴素A組分
照髙效液相色譜法（附錄VD)測定。
1.色譜條件與系統适用性試驗
用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以磷酸鹽溶液（取磷酸氫二鉀8.7g，加水1000mL，用磷酸調節pH值至8.2)-乙腈(40：60)為流動相；流速為每分鐘0.8〜1.0mL；柱溫35°C；波長為215nm，取紅黴索标準品适量，130°C加熱破壞4小時，加甲醇适量（10mg加甲醇lmL）溶解後，用磷酸鹽緩沖液（pH7.0)-甲醇（15:1)稀釋制成每lmL中約含4mg的溶液，取20μl注入液相色譜儀。記錄色譜圖至紅黴素A保留時間的5倍。按紅黴索C、紅黴素A、雜質1、紅黴素B、紅黴素烯醇醚峰的順序出峰（必要時，用紅黴素C、紅黴素B、紅黴素烯醇醚對照品進行峰定位）。紅黴素A峰與紅黴素烯醇醚峰的分離度應大于14.0，紅黴素A峰的拖尾因子應小于2.0。
2.測定法
取本品和紅黴素标準品各約0.1g，精密稱定，分别加甲醇5mL溶解，用磷酸鹽緩沖液（pH7.0)-甲醇（15:1)定量稀釋制成每lmL中約含4mg的溶液，分别作為供試品溶液和标準品溶液；精密量取供試品溶液與标準品溶液各Mpl，分别注人液相色譜儀，記錄色譜圖，按外标法以峰面積計箅供試品中紅黴素A的含量。按無水物計算，不得少于88.0%。
【含量測定】精密稱取本品适量，加乙醇（10mg加乙醇lmL）溶解後，用滅菌水定量制成每lmL中約含1000單位的溶液，照抗生素微生物檢定法（附錄ⅪA管碟法或濁度法）測定，可信限率不得大于7%。1000紅黴素單位相當于1mg的C37H67NO13。
【類别】大環内酯類抗生素。
【貯藏】密封，在幹燥處保存。
藥物說明
藥理作用
紅黴紅黴素是由鍊球菌Streptomyceserythreus所産生的一種堿性抗生素，屬大環内酯類。紅黴素系抑菌劑，但在高濃度時對高度敏感的細菌也具殺菌作用。其作用機制是可透過細菌細胞膜，在接近供位（“P”位）與細菌核糖體的50S亞基成可逆性結合，阻斷轉移核糖核酸（tRNA）結合至“P”位上，同時也阻斷多肽鍊自受位（“A”位）至“P”位的位移，使細菌蛋白質合成受到抑制，從而起抗菌作用。紅黴素僅對分裂活躍的細菌有效。紅黴素抗菌譜廣，對大多數革蘭陽性菌、部分革蘭陰性菌及一些非典型緻病菌有效。紅黴素對葡萄球菌屬（包括産酶菌株）、各組鍊球菌、肺炎雙球菌、炭疽杆菌、破傷風梭杆菌、白喉杆菌、淋球菌、腦膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、空腸彎曲菌屬、軍團菌屬、李斯特菌、伊斯雷爾放線菌具有較強的抗菌活性；對梅毒螺旋體、肺炎支原體、鈎端螺旋體、立克次體；衣原體等也有較好的抑制作用。乳糖酸紅黴素為紅黴素的乳糖醛酸鹽（lactobionate）。乳糖酸紅黴素吸收後，水解釋放出活性成分紅黴素。紅黴素可透過細菌細胞膜，在接近供位（“P”位）與細菌核糖體成可逆性結合，阻斷轉移核糖核酸（tRNA）結合至“P”位上，同時也阻斷多肽鍊自受位（“A”位）至“P”位的位移，使細菌細胞蛋白合成受到抑制，從而起抗菌作用。乳糖酸紅黴素對大多數革蘭陽性菌、部分革蘭陰性菌及一些非典型緻病菌有效。紅黴素對葡萄球菌屬（包括産酶菌株）、各組鍊球菌、肺炎雙球菌、炭疽杆菌、破傷風梭杆菌、白喉杆菌、淋球菌、腦膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、空腸彎曲菌屬、軍團菌屬、李斯特菌、伊斯雷爾放線菌具有較強的抗菌活性；對梅毒螺旋體、肺炎支原體、鈎端螺旋體、立克次體、衣原體等也有較好的抑制作用。
藥代動力學
紅黴紅黴素口服200～250mg，2～3h後血藥濃度達峰值，一般低于1μg/mL。藥物吸收後除腦脊液和腦組織外，廣泛分布于各組織和體液中，尤以肝、膽汁和脾中的濃度較高（在膽汁中的濃度可達血藥濃度的10～40倍）。藥物在腎、肺等組織中的濃度可高出血藥濃度數倍；在皮下組織、痰及支氣管分泌物中也有較高的濃度（痰中濃度與血藥濃度相近）；在胸、腹腔積液、膿液中的濃度可達有效抑菌濃度。紅黴素可有一定量（約為血藥濃度的33%）進入前列腺及精囊中，但不易透過血-腦脊液屏障，腦膜有炎症時腦脊液内濃度僅為血藥濃度的10%左右。紅黴素可進入胎兒血循環和母乳中，胎兒血藥濃度為母體血藥濃度的5%～20%，母乳中可達血藥濃度的50%以上。不同鹽類的紅黴素口服後，生物利用度約為30%～65%。表觀分布容積為0.9L/kg。蛋白結合率為70%～90%。半衰期約為1.4～2.0h，無尿患者的半衰期可延長至4.8～6.0h。遊離紅黴素在肝髒内代謝，主要在肝髒中濃縮和從膽汁排出。約2%～5%的口服量和10%～15%的注入量以原形自腎小球濾過随尿液排出。尿中濃度可達10～100μg/mL。此外，糞便中也含有一定量藥物。腹膜透析和血液透析不能有效清除紅黴素。乳糖酸紅黴素為水溶性的紅黴素乳糖醛酸酯，靜脈滴注後即達血藥濃度峰值。24h内靜脈滴注2g，血藥濃度均值為2.3～6.8mg/L。藥物吸收後除腦脊液和腦組織外，廣泛分布于各組織和體液中，尤以肝、膽汁和脾中的濃度較高。藥物在腎、肺等組織中的濃度可高出血藥濃度數倍；在皮下組織、痰及支氣管分泌物中也有較高的濃度（痰中濃度與血藥濃度相近）；在胸、腹腔積液、膿液中的濃度可達有效抑菌濃度。紅黴素可進入胎兒血循環和母乳中，但不易透過血-腦脊液屏障。遊離紅黴素主要經肝内代謝，在肝髒中濃縮，随膽汁排洩，并進行腸肝循環。約10%～15%的注入量以原形自腎小球濾過随尿液排出。尿中濃度可達10～100mg/L。此外，糞便中也含有一定量藥物。腹膜透析和血液透析不能有效清除紅黴素。
适應症
紅黴紅黴素在臨床上可作為下列感染的選用藥物:
1.溶血性鍊球菌、肺炎鍊球菌等所緻的急性扁桃體炎、急性咽炎、鼻窦炎。
2.溶血性鍊球菌所緻猩紅熱、蜂窩織炎。
3.肺炎支原體肺炎、肺炎衣原體肺炎。
4.氣性壞疽、炭疽、破傷風。
5.白喉（輔助治療）及白喉帶菌者。
6.沙眼衣原衣原體結膜炎。
7.衣原體屬、支原體屬所緻泌尿生殖系感染。
8.李斯特菌病。
9.軍團菌肺炎（軍團菌病）。
10.淋球菌感染。
11.空腸彎曲菌腸炎。
12.厭氧菌所緻口腔感染。
13.百日咳。
14.放線菌病。
15.皮膚科主要用于非淋菌性尿道炎（宮頸炎）、淋病、梅毒、軟下疳、衣原體淋巴肉芽腫（性病性淋巴肉芽腫）、痤瘡以及金黃色葡萄球菌性皮膚感染、猩紅熱等。
禁忌症
紅黴素可透過胎盤屏障和進入母乳，孕婦和哺乳婦女宜慎用。對大環内酯類藥過敏者。
用法用量
1.（1）①常用口服劑量:每天1～2g，分3～4次服用。②軍團菌病:每天劑量可增至2～4g，分4次服用。（2）局部給藥：治療沙眼、結膜炎、角膜炎，用适量眼膏塗于眼睑内，每天數次。（3）腎功能不全時劑量:腎功能減退患者一般勿需減少用量。
2.兒童:（1）口服給藥：每天30～50mg/kg，分3～4次服用。（2）局部給藥：沙眼、結膜炎、角膜炎，用适量眼膏塗于眼睑内，每天數次。
3.靜脈滴注：（1）成人：①一般用量:每天1～2g，分2～4次。②軍團病:每天3～4g，分4次給藥。高劑量不能超過4g。（2）兒童：每天按20～40mg/kg，分2～4次給藥。
不良反應
1.用藥後可出現腹瀉、惡心、嘔吐、中上腹痛、食欲減退等胃腸道症狀，其發生率與劑量大小有關。
2.用藥後偶可出現乏力、黃疸及肝功能異常等肝毒性。
3.大劑量（每天≥4g）給藥或肝、腎疾病患者、老年患者用藥後可能引起耳毒性。主要表現為聽力減退。可能與血藥濃度過高（>12mg/L）有關，停藥後大多可以恢複正常。
4.用藥後偶可出現藥物熱、皮疹、嗜酸粒細胞增多等過敏反應，發生率約為0.5%～1%。
5.少數患者用藥後偶有心律不齊，口腔或陰道念珠菌感染等。
6.部分患者靜脈給藥後偶可出現靜脈刺激或靜脈炎。
注意事項
(1）紅黴素為抑菌性藥物，給藥應按一定時間間隔進行，以保持體内藥物濃度，利于作用發揮。(2）紅黴素片應整片吞服，若服用藥粉，則受胃酸破壞而發生降效。幼兒可服用對酸穩定的酯化紅黴素。(3）靜脈滴注易引起靜脈炎，滴注速度宜緩慢。(4）紅黴素在酸性輸液中破壞降效，一般不應與低pH的葡萄糖輸液配伍。在5%～10%葡萄糖輸液500ml中，添加維生素C注射液（抗壞血酸鈉1g）或5%碳酸氫鈉注射液0.5ml使pH升高到5以上，再加紅黴素乳糖酸鹽，則有助穩定。
藥物相互作用
1.紅黴素與卡馬西平、丙戊酸等抗癫痫藥同用，可抑制卡馬西平和丙戊酸的代謝，導緻後者的血藥濃度升高而發生毒性反應。并且卡馬西平又能通過肝髒微粒體氧化酶降低紅黴素藥效。
2.紅黴素與環孢素合用可促進環孢素的吸收并幹擾其代謝，臨床表現為腹痛、高血壓及肝功能障礙。
3.紅黴素與黃嘌呤類（二羟丙茶堿除外）同用可使氨茶堿的肝清除減少，導緻血清氨茶堿濃度升高和（或）毒性反應增加。這一現象在同用6天後較易發生，氨茶堿清除的減少幅度與紅黴素血清峰值成正比。
4.紅黴素與地高辛合用，可清除腸道中能滅活地高辛的菌群，因而導緻地高辛腸肝循環，使地高辛血藥濃度升高而發生毒性反應。
5.紅黴素與洛伐他丁合用時可抑制洛伐他丁代謝而增加其血藥濃度，可能引起橫紋肌溶解。
6.紅黴素與咪達唑侖、三唑侖合用時可降低咪達唑侖、三唑侖的清除率而增強其作用。
7.紅黴素與阿芬太尼合用可抑制阿芬太尼的代謝，延長其作用時間。
8.紅黴素與其他肝毒性藥物合用可能增強肝毒性。
9.大劑量紅黴素與耳毒性藥物合用，可能增加耳毒性；腎功能減退患者尤易發生。
10.紅黴素與阿司咪唑、特非那定等抗組胺藥合用可增加心髒毒性，引起心律失常。
11.紅黴素與酒石酸麥角胺合用可緻急性麥角中毒（如末梢血管痙攣）。
12.長期服用華法林的患者應用紅黴素時可導緻凝血酶原時原時間延長，從而增加出血的危險性。
13.紅黴素與氯黴素和林可黴素類合用，有拮抗作用。
14.紅黴素與β-内酰胺藥聯用可使兩者抗菌活性降低。
15.紅黴素與避孕藥同服，可阻擾性激素的腸肝循環，使避孕藥藥效降低。
中毒
紅黴素抗菌譜與青黴素相似，對革蘭陽性菌有較強的抑制作用，對革蘭陰性菌也有相當抑制作用，對支原體、放線菌、螺旋體、立克次體、衣原體、奴卡菌、少數分枝杆菌和阿米巴原蟲有抑制作用。常為青黴素過敏患者的替代藥物。口服吸收差，為18%～45%，血漿蛋白結合率為73%，半衰期為1.5h，無尿時可延長至6h，容積分布0.72L/kg。成人常用量1～2g/d，分3～4次服用。也可制成眼膏，治療沙眼、結膜炎、角膜炎，塗于眼睑内。
臨床表現
1.常見不良反應為胃腸道反應，惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉、口舌疼痛、食欲減退等。發生率與劑量有關。可誘發假膜性腸炎。
2.過敏反應：出現各種皮疹、藥物熱、嗜酸粒細胞增多等。有報道1例發生過敏性紫癜，發生腎衰竭。酯化的紅黴素可引起膽汁蓄積性肝損害。
3.大劑量紅黴素應用，偶可引起耳鳴和暫時性聽覺障礙。
4.靜脈滴注用藥易引起靜脈炎。
5.曾報道1例應用本藥1.5g後，發生重症肌無力表現，停藥後消失。
治療
紅黴素中毒的治療要點為：
1.出現毒性反應時停藥，靜脈補液促進排洩。
2.發生嚴重黃疸時，給予糖皮質激素治療。
3.發生過敏反應時，予以抗過敏治療。
制劑
腸溶（片劑、膠囊）、（琥珀酸乙酯）片劑、膠囊：0.125g（12.5萬單位）、0.25g（25萬單位）注射用無菌粉末：0.25g（25萬單位）、0.3g（30萬單位）眼膏劑：0.5%軟膏劑：1%
專家點評
對軍團菌感染、彎曲腸杆菌腸炎、支原體肺炎、沙眼衣原衣原體所緻的嬰兒肺炎和結膜炎、衣原體所緻的泌尿系統感染，紅黴素均為首選藥物。對炭疽熱、氣性壞疽、梅毒、非結核性分枝杆菌感染、Q熱、放線菌病、痤瘡也有良好的療效。近年來，紅黴素已成為支原體普遍耐藥的抗生素，有資料表明，其耐藥性高達27.7%，因此藥敏試驗是指導臨床應用抗生素治療泌尿道支原體感染的重要依據。紅黴素特點是易溶于水，可制成靜脈注射用制劑，常用于對口服紅黴素不能耐受或嚴重感染患者。紅黴素對痤瘡丙酸杆菌有較強的抑制作用，對革蘭陰性細菌如淋球菌、衣原體、支原體等亦有抑制作用，主要用于治療痤瘡、化膿性皮膚病，能有效降低痤瘡杆菌數目。
