狂犬病
概述
狂犬病（Rabies）是由狂犬病病毒（Rabies virus）感染引起的一種動物源性傳染病。狂犬病易感動物主要包括犬科、貓科及翼手目動物，禽類、魚類、昆蟲、蜥蛎、龜和蛇等不感染和傳播狂犬病病毒。狂犬病病毒主要通過破損的皮膚或粘膜侵入人體。狂犬病在臨床上可表現為狂躁型或麻痹型。由犬傳播的狂犬病一般表現為狂躁型，而吸血蝙蝠傳播的狂犬病一般表現為麻痹型。狂躁型患者以意識模糊、恐懼痙攣，以及自主神經功能障礙（如瞳孔散大和唾液分泌過多等）為主要特點。麻痹型患者意識清楚，但有與吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barre Syndrome，GBS）相似的神經病變症狀。如無重症監護，病人會在出現神經系統症狀後 1-5 天内死亡。
人間狂犬病潛伏期從 5 天至數年（通常 2-3 個月，極少超過 1 年），潛伏期長短與病毒的毒力、侵入部位的神經分布等因素相關。病毒數量越多、毒力越強、侵入部位神經越豐富、越靠近中樞神經系統，潛伏期就越短 。
我國狂犬病流行病學特征
研究顯示，2007-2018年，我國狂犬病發病呈下降趨勢，由2007年3300例降低為2018年422例，年均遞減率為7%。疫情波及範圍顯著縮小，病例主要集中在我國中部和南部地區，呈現低發縣區廣泛分布、高發縣區相對集中态勢。病例年齡呈雙峰型分布，兒童和青壯年比例下降，老年比例上升。病例以男性務農人群為主且比例上升 。
人用狂犬病疫苗
免疫原理
狂犬病病毒 RNA 編碼核蛋白（N）、M1、M2、病毒包膜糖蛋白（G）和 L 五種蛋白，其中 G 蛋白是狂犬病病毒最主要的抗原，可有效刺激特異性輔助性 T 細胞（helper T, Th）和細胞毒性 T 細胞（Cytotoxic lymphocyte, CTL）增生，并誘導機體産生特異性抗體。G 蛋白特異性抗體是狂犬病疫苗最重要的保護性抗體，免疫效果主要依賴其抗原表位、結構、蛋白折疊及糖基化等。
機體在接種狂犬病疫苗約 7 天左右産生 IgM（Immunoglobulin M）抗體，在約 14 天後産生 IgG（Immunoglobulin G）抗體并迅速升高。IgM 和 IgG 抗體均具有中和病毒的能力，有些中和抗體能進入感染狂犬病病毒的神經細胞内抑制病毒複制。CTL 的高峰出現在免疫後 12 天，可清除中樞神經系統内的狂犬病病毒，Th 細胞可增強抗核蛋白和糖蛋白抗體，也能增加保護效果。
狂犬病病毒核蛋白序列高度保守，氨基酸同源性達78%至 93%。截止2016年，遺傳譜系 I 的狂犬病病毒是引起人狂犬病的最常見的病毒型别，也是應用于狂犬病疫苗生産的唯一病毒種類。
發展曆史
1882 年，法國人路易·巴斯德先生首次成功發明了人用狂犬病疫苗，之後經曆了早期的動物神經組織疫苗、禽胚疫苗、細胞培養的粗制疫苗，發展到21世紀技術日趨完善的原代地鼠腎細胞、雞胚細胞、人二倍體細胞和 Vero 細胞培養的純化疫苗。
人二倍體細胞疫苗（Human Diploid Cell Rabies Vaccine, HDCV）為美國 Wistar 研究所首創，随後法國 Merieux 研究所 1974 年獲得生産許可。該疫苗接種後不良反應發生率低、症狀輕，免疫效果好。但是人二倍體細胞增殖慢，病毒産量低，疫苗成本高，價格貴，尚不能得到廣泛應用。
純化Vero細胞狂犬病疫苗由法國Merieux研究所于1985年獲得生産許可，人體觀察不良反應輕、效果好，與人二倍體細胞疫苗有着同樣的安全性和效力。而且由于培養的狂犬病病毒滴度高、疫苗産量大、價格低，在世界範圍得到了廣泛的應用。
純化雞胚細胞疫苗和原代地鼠腎細胞疫苗根據不同廠家的臨床觀察，其不良反應較輕微，免疫效果、安全性和有效性均較好。
種類
截至2016年，我國批準上市應用的人用狂犬疫苗種類包括：Vero細胞純化疫苗、地鼠腎原代細胞純化疫苗、HDCV、原代雞胚細胞純化疫苗 。
截至2022年5月5日，我國批準上市的國産及進口人用狂犬病疫苗種類如表1 。
表1 我國批準上市人用狂犬疫苗
暴露前預防
基礎免疫程序
接種人群
所有持續、頻繁暴露于RABV危險環境下的個體均推薦進行暴露前預防性狂犬病疫苗接種，如接觸RABV的實驗室工作人員、可能涉及任何狂犬病患者管理的醫護人員、狂犬病患者的密切接觸者、獸醫、動物馴養師以及經常接觸動物的農學院學生等。此外，建議到高危地區旅遊的遊客、居住在狂犬病流行地區的兒童或到狂犬病高發地區旅遊的兒童進行暴露前免疫。
免疫程序
第0天、第7天和第21天（或第28天）分别接種1劑，共接種3劑。
接種途徑、部位和劑量
肌肉注射。2歲及以上兒童和成年人于上臂三角肌注射；2歲以下兒童于大腿前外側肌注射。禁止在臀部肌肉注射。每劑0.5ml或1.0ml（具體參照産品規格或産品說明書）。
加強免疫程序
接種人群
因職業原因存在持續、頻繁或較高狂犬病病毒暴露風險者（如接觸RABV的實驗室工作人員和獸醫）。
免疫程序
接觸RABV的實驗室人員每6個月檢測一次血清中和抗體水平；獸醫、動物疾控部門等每2年監測一次血清中和抗體水平。當血清中和抗體水平<0.5IU/ml時需加強接種1劑。
接種途徑、部分和劑量
肌肉注射。2歲及以上兒童和成年人于上臂三角肌注射；2歲以下兒童于大腿前外側肌注射。禁止在臀部肌肉注射。每劑0.5ml或1.0ml（具體參照産品規格或産品說明書）。
使用禁忌
對疫苗中任何成分曾有嚴重過敏史者應視為接種同種疫苗的禁忌症。對一種品牌疫苗過敏者，可更換另一種品牌疫苗繼續原有免疫程序。
妊娠、患急性發熱性疾病、急性疾病、慢性疾病活動期、使用類固醇和免疫抑制劑者可酌情推遲暴露前免疫。
免疫缺陷者不建議進行暴露前免疫，如處在狂犬病高暴露風險中，亦可進行暴露前免疫，但完成免疫接種程序後需進行中和抗體檢測。
暴露後處置
暴露的分級及相應處置措施
定義
狂犬病暴露是指被狂犬、疑似狂犬或不能确定是否患有狂犬的宿主動物咬傷、抓傷、舔舐粘膜或破損皮膚處，或開放性傷口、粘膜直接接觸可能含有狂犬病病毒的唾液或組織。此外，罕見情況下，可通過器官移植或吸入氣溶膠而感染狂犬病病毒。
分級
按照暴露性質和嚴重程度，将狂犬病暴露分為I級、II級、III級暴露。
I級暴露（符合以下情況之一者）：
①接觸或喂養動物；
②完好的皮膚被舔；
③完好的皮膚接觸狂犬病動物或人狂犬病病例的分泌物或排洩物。
II 級暴露（符合以下情況之一者）：
①裸露的皮膚被輕咬；
②無出血的輕微抓傷或擦傷。首先用肉眼仔細觀察暴露處皮膚有無破損；當肉眼難以判斷時，可用酒精擦拭暴露處，如有疼痛感，則表明皮膚存在破損（此法僅适于緻傷當時測試使用）。
III 級暴露（符合以下情況之一者）：
①單處或多處貫穿皮膚的咬傷或抓傷（“貫穿”表示至少已傷及真皮層和血管，臨床表現為肉眼可見出血或皮下組織）；
②破損皮膚被舔舐（應注意皮膚皲裂、抓撓等各種原因導緻的微小皮膚破損）；
③粘膜被動物唾液污染（如被舔舐）；
④暴露于蝙蝠（當人與蝙蝠之間發生接觸時應考慮進行暴露後預防，除非暴露者排除咬傷、抓傷或粘膜的暴露）。
不同級别相應處置措施
①判定為 I 級暴露者，無需進行處置；
②判定為 II 級暴露者，應立即處理傷口，并按相關規定進行狂犬病疫苗接種（參見下文疫苗接種及再次暴露後處置中疫苗接種的内容）；
③判定為 III 級暴露者，應立即處理傷口，并按照相關規定使用狂犬病被動免疫制劑，并接種狂犬病疫苗（參見下文疫苗接種、再次暴露後處置中疫苗接種及被動免疫制劑的内容）。
傷口處理
傷口處理包括對每處傷口進行徹底的沖洗、消毒以及後續的外科處置。這對于預防狂犬病發生，避免繼發細菌感染具有重要意義。文獻報道顯示，預防傷口感染的關鍵在于盡早進行徹底的傷口清洗、清創及傷口閉合或覆蓋。及時正确的傷口處理可顯著降低咬傷傷口的細菌感染率。
傷口沖洗
用肥皂水（或其他弱堿性清洗劑）和一定壓力的流動清水交替清洗咬傷和抓傷的每處傷口至少 15 分鐘。如條件允許，建議使用狂犬病專業清洗設備和專用清洗劑對傷口内部進行沖洗。最後用生理鹽水沖洗傷口以避免肥皂液或其他清洗劑殘留。
消毒處理
徹底沖洗後用稀碘伏（0.025%～0.05%） 、苯紮氯铵（0.005%～0.01%） 或其他具有病毒滅活效力的皮膚黏膜消毒劑消毒塗擦或消毒傷口内部。
外科處置
在傷口清洗、消毒，并根據需要使用狂犬病被動免疫制劑至少兩小時後，根據情況進行後續外科處置。外科處置要考慮緻傷動物種類、部位、傷口類型、傷者基礎健康狀況等諸多因素。截至2016年，尚無統一的外科處置規範。嚴重、複雜的動物咬傷傷口的後續外科處置，最好由專科醫生或在專科醫生協助下完成。
外科清創術：所有嚴重的咬傷傷口（如：撕裂傷、貫通傷、穿刺傷等）均需進行徹底的外科清創術。術前要根據傷口部位、手術大小及方式等選擇合适的麻醉方式（如局部麻醉、區域麻醉、複合麻醉或全身麻醉），手術按照标準的外傷清創術原則進行。
組織修複：咬傷所導緻的重要器官、組織（如：神經、肌腱、骨、關節、血管等）損傷，應根據受損器官組織的具體情況（如受損程度、感染可能性、修複難度等）、相應專科的處置原則，選擇進行 I 期修複、II 期修複或延期修複。
傷口關閉及抗生素使用：暴露于犬、齧齒類動物，以及位于頭面部、口腔粘膜的淺表、清潔、新鮮傷口屬于繼發感染的低危因素。而暴露于貓、靈長類、豬等動物；位于手、足、胫前、關節部位的穿刺傷、貫通傷、大面積撕裂傷、大面積皮膚軟組織缺損傷口；老年患者或合并糖尿病、外周血管病、應用激素及免疫抑制劑、免疫性疾病、營養不良、放化療等基礎疾病等均屬繼發細菌感染的高危因素。存在感染高危因素者盡量避免 I 期縫合，可用透氣性敷料覆蓋創面，3-5 天後根據傷口情況決定是否進行延期縫合或 II 期縫合，必要時可以預防性使用抗生素。不推薦對所有的 III 級咬傷病例預防性使用抗生素，對存在感染高危因素或已出現傷口感染的病例可預防性或治療性使用抗生素。抗生素最好根據傷口分泌物的細菌培養及藥物敏感試驗結果選擇，推薦使用含有 β-内酰胺酶抑制劑的β-内酰胺類抗生素、頭孢洛林酯和第四代喹諾酮類抗生素。
引流：存在感染高風險因素者，傷口内應放置引流條或引流管，以利于傷口污染物及分泌物的排出。傷口較大時，為避免繼發感染，可用透氣性敷料覆蓋創面。如必須縫合，應采取松散稀疏的縫合方式，以便于繼續引流。
如果就診時傷口已縫合，原則上不主張拆除。若縫合前未浸潤注射被動免疫制劑，仍應在傷口周圍浸潤注射被動免疫制劑 。
疫苗接種
接種人群
所有II級暴露、III級暴露人群。
接種程序
Essen（1-1-1-1-1）方案：5 針法程序：第 0、3、7、14 和 28 天各接種 1 劑，共接種 5 劑。适用于所有批準上市的狂犬病疫苗。
Zagreb（2-1-1）方案：第 0 天接種 2 劑（左右上臂三角肌各接種 1 劑），第 7 天和第 21 天各接種 1 劑，共接種 4 劑 。疫苗說明書顯示，截至2022年5月5日，此程序隻适用于遼甯成大生物股份有限公司生産的凍幹人用狂犬病疫苗（Vero細胞）、山東亦度生物技術有限公司生産的凍幹人用狂犬病疫苗（Vero細胞） 。
2021年一項基于廣西CDC的研究顯示， 狂犬病疫苗（Vero細胞）采用Zagreb 和 Essen 方案接種均具有同等良好的免疫原性和免疫持久性。在實際接種中,暴露者可根據醫生的建議及自身情況去合理選擇接種方案,如是學齡前兒童和體弱多病者,在評估暴露風險較低的情況下,可優先考慮 Essen 方案;如是評估暴露風險較高,或是空餘時間少評估依從性會低的暴露者,可優先選擇 Zagreb 方案 。
接種途徑、部位和劑量
肌肉注射。2歲及以上兒童和成年人于上臂三角肌注射；2歲以下兒童于大腿前外側肌注射。禁止在臀部肌肉注射。每劑0.5ml或1.0ml（具體參照産品規格或産品說明書）。
接種禁忌症
狂犬病為緻死性疾病，暴露後狂犬病疫苗使用無任何禁忌，但接種前應充分詢問受種者個體基本情況（如有無嚴重過敏史、其他嚴重疾病等）。即使存在不适合接種疫苗的情況，也應在嚴密監護下接種疫苗。如受種者對某一品牌疫苗的成分有明确過敏史，應更換無該成分的疫苗品種。
接種延遲
狂犬病疫苗接種應當按時完成全程免疫，按照程序正确接種對機體産生抗狂犬病的免疫力非常關鍵，如某一針次延遲一天或數天注射，其後續針次接種時間按原免疫程序的時間間隔相應順延。
疫苗品牌更換
盡量使用同一品牌狂犬病疫苗完成全程接種。若無法實現，可使用不同品牌的合格狂犬病疫苗繼續按原程序完成全程接種，原則上不建議就診者攜帶狂犬病疫苗至異地注射。
被動免疫制劑注射
所有首次暴露的 III 級暴露者，以及患有嚴重免疫缺陷、長期大量使用免疫抑制劑、頭面部暴露的 II 級暴露者均應使用狂犬病被動免疫制劑。被動免疫制劑應盡早使用，最好在傷口清洗完成後立刻開始。如未能及時注射，在第一劑狂犬病疫苗接種後的 7 天内均可使用。7 天後疫苗引起的主動免疫應答反應已經出現，此時再使用被動免疫制劑意義不大。
狂犬病被動免疫制劑應嚴格按照體重計算劑量，一次性足量使用。人源免疫球蛋白按照每公斤體重 20IU/kg，馬抗狂犬病血清（ERA） 按照每公斤體重 40IU/kg 計算。如所用總劑量不足以浸潤注射全部傷口，可用生理鹽水适當稀釋。ERA 注射前必須嚴格按照産品說明書進行過敏試驗。
如果解剖結構允許（但應避免因注射引起骨筋膜室綜合征），應當按照計算劑量，仔細地将狂犬病被動免疫制劑全部浸潤注射到傷口周圍，所有傷口無論大小均應進行浸潤注射，當全部傷口進行浸潤注射後尚有剩餘時，應将其注射到遠離疫苗注射部位的肌肉（建議腰部以上注射到傷口同側的後背肌群，腰部以下注射到傷口同側的大腿中段外側肌群）。不得把狂犬病被動免疫制劑和狂犬病疫苗注射在同一部位；禁止用同一注射器注射狂犬病疫苗和狂犬病被動免疫制劑。
對于粘膜暴露者，可将狂犬病被動免疫制劑滴/塗在粘膜上。如果解剖學結構允許，也可進行局部浸潤注射。剩餘狂犬病被動免疫制劑參照前述方法進行肌肉注射。
再次暴露後處置
傷口處理
任何一次暴露後均應及時進行規範的傷口處理（參見上文傷口的外科處置内容）。
疫苗接種
狂犬病預防控制技術指南（2016版） 建議：
①對于曾接受過全程暴露前或暴露後預防接種者，在接種完成3 個月内發生暴露或再暴露，如緻傷動物健康且已被免疫，并能進行 10 日觀察，則在确保給予正确傷口處理的前提下，可推遲加強免疫；
②超過 3 個月以上再次暴露者，需第 0 天和第 3 天各接種 1 劑疫苗；
③若使用了效力不确定的疫苗、之前未全程接種或暴露嚴重的 III 級暴露者，在再次暴露後則需全程進行疫苗接種。
被動免疫制劑注射
按暴露前或暴露後程序完成了全程狂犬病疫苗接種者，以後均無需使用被動免疫制劑。
不良反應
常見不良反應
局部反應
接種疫苗後 24 小時内，注射部位可出現紅腫、疼痛、發癢，一般不需處理即可自行緩解。
全身性反應
可有輕度發熱（37.3-37.9℃）、無力、頭痛、眩暈、關節痛、肌肉痛、嘔吐、腹痛等，一般不需處理即可自行消退。
罕見不良反應
中度以上發熱反應
38.0℃（含38.0℃）以上發熱，可先采用物理降溫方法，必要時可以使用解熱鎮痛劑。
過敏性皮疹
接種疫苗後 72 小時内出現荨麻疹，出現反應時，應及時就診，給予抗過敏治療。
極罕見不良反應
過敏性休克
一般在注射疫苗後數分鐘至數十分鐘内發生。患者突然出現典型休克表現，如：出汗、面色蒼白、脈速而弱，四肢濕冷、發绀，煩躁不安、意識不清或完全喪失，血壓迅速下降乃至測不出，脈搏消失，甚至導緻心跳停止；在休克出現之前或同時，可伴有一些過敏相關的症狀，如：皮膚潮紅、瘙癢，繼而出現廣泛的荨麻疹和（或）血管神經性水腫；還可出現噴嚏、水樣鼻涕、聲音嘶啞等；發生喉頭水腫和（或）支氣管痙攣時，可出現咽喉堵塞感、胸悶、氣急、喘鳴、憋氣、發绀等；其他較常見的症狀還可能有刺激性咳嗽、連續打嚏、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，嚴重者可出現大小便失禁。
由于死亡可發生于幾分鐘内，因此迅速處理十分重要。患者斜卧，雙腳擡高，确保氣道開放，給氧。如果出現威脅生命的氣道阻塞，立即進行氣管插管。腎上腺素 1:1000（0.01mg/kg），0.01-0.3mg/kg 肌肉注射，如果需要可每 15 分鐘重複一次；如果出現低血壓或對起始的腎上腺素劑量無反應，靜脈給入 1:10000 腎上腺素 0.01mg/kg(0.1mg/kg)，靜脈給入生理鹽水 20ml/kg；如果低血壓持續存在，予腎上腺素 2-4ug/kg·min 或多巴胺 2-10ug/kg·min 持續靜脈滴注以維持血壓。甲基潑尼松龍 1-2mg/kg 靜脈注射，最大量 125mg，每4-6 小時/次，或潑尼松 1-2mg/kg 口服，最大量 80mg。監測生命指征至少8-12小時，如為嚴重反應或有哮喘病史，則應觀察至少24小時。
過敏性紫癜
急性期卧床休息。要注意出入液量、營養及保持電解質平衡。注意尋找和避免接觸過敏原。服用抗血小闆藥物。有消化道出血者，如腹痛不重，僅大便潛血陽性者，可用流食；有腹痛時應用解痙攣藥物，應禁食。如有明顯感染，應給予有效抗生素。有荨麻疹或血管神經源性水腫時，應用抗組織胺藥物和鈣劑。有嚴重消化道病變、表現為腎病綜合征、急進性腎炎者，使用腎上腺皮質激素。有腎功能衰竭時，可采用血漿置換及透析治療。
血管神經性水腫
可應用抗組織胺藥物治療，必要時可聯合使用糖皮質激素類藥物（如甲潑尼龍琥珀酸鈉）給予抗過敏治療 。
免疫失敗案例
1997年，一項使用原代雞胚細胞純化疫苗的随訪研究報道共46例失敗案例，均未完全執行WHO的暴露預防處置指南。
1998年，一項面對28例使用疫苗後仍發病案例的回歸性分析發現，90%的病例未正确的暴露後處置，操作失誤包括未應用被動免疫制劑或應用方法不當、局部傷口清洗不當、疫苗注射部位不正确（如注射臀部）、多部位咬傷遺漏處理。隻有兩例為嚴重面部咬傷患者，雖進行正确的暴露後處置仍發病 。
2007年，Wilde整理了15例注射狂犬病疫苗後發病案例，其中有9例為未正确的暴露後處置，包括未在所有傷口注射被動免疫制劑、注射被動免疫抑制劑前傷口縫合、疫苗注射部位不正确，剩餘6例可能為真正的暴露後處置失敗案例。6例病例中，5例為頭面部與頸部犬咬傷，1例為手部貓鼬咬傷。作者分析該情況出現可能原因包括：①絕大多數接受的是經胃蛋白酶消化的馬抗體産品，該類抗體産品半衰期較短，中和病毒能力可能較低；②有未發現的細小咬傷，導緻并非所有傷口已注射；③該病毒為非典型菌株，未被抗體中和 。
一項面對湖南省2007-2009年的數據統計顯示，湖南省三年内有809443名狂犬病暴露着進行預防處理，其中101例為暴露後預防處置失敗案例，粗略估計暴露後預防處置失敗率為1.24/萬。所有病例均為III級暴露，其中超過50%為頭面部暴露。數據顯示，近60%病例未使用被動免疫制劑，僅30%病例完成狂犬疫苗全程接種 。另一項針對湖南省2010-2014年暴露後免疫失敗病例的分析報道了46例死亡病例,其中45例免疫失敗原因可歸納為頭面部暴露緻使潛伏期太短、未及時全程接種、Ⅲ級暴露未注射被動制劑共3種原因中至少一種 。
