森福羅:治療特發性帕金森病的藥物-中文百科頻道

成份

鹽酸普拉克索

化學名稱：一水合二鹽酸(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-丙胺-苯并噻唑=鹽酸普拉克索一水合物

分子式：CHNS·2HCl·HO

分子量：302.3

适應症

本品被用來治療特發性帕金森病的體征和症狀，單獨（無左旋多巴）或與左旋多巴聯用。例如，在疾病後期左旋多巴的療效逐漸減弱或者出現變化和波動時（劑末現象或"開關"波動），需要應用本品。

用法用量

口服用藥，用水吞服，伴随或不伴随進食均可。一天三次。

初始治療：

起始劑量為每日0.375mg，然後每5-7天增加一次劑量。如果患者可以耐受，應增加劑量以達到最大療效。

如果需要進一步增加劑量，應該以周為單位，每周加量一次，每次日劑量增加0.75mg。每日最大劑量為4.5mg。

然而，應該注意的是，每日劑量高于1.5mg時,嗜睡發生率增加(見【不良反應】)。

維持治療：

個體劑量應該在每天0.375mg至4.5mg之間。在劑量逐漸增加的三項重要研究中，從每日劑量為1.5mg開始可以觀察到藥物療效。作進一步劑量調整應根據臨床反應和耐受性進行。在臨床試驗中有大約5%的患者每天服用劑量低于1.5mg。當計劃減少左旋多巴治療時，每天服用劑量大于1.5mg對晚期帕金森病患者可能是有效的。在本品加量和維持治療階段，建議根據患者的個體反應減少左旋多巴用量。

治療中止：

突然中止多巴胺能治療會導緻神經阻滞劑惡性綜合征發生。因此，應該以每天減少0.75mg的速度逐漸停止應用普拉克索，直到日劑量降至0.75mg。此後，應每天減少0.375mg(見【注意事項】)。

腎功能損害患者的用藥：

普拉克索的清除依靠腎功能。對于初始治療建議應用如下劑量方案：

肌酐清除率高于50ml/min的患者無需降低日劑量。

肌酐清除率介于20-50ml/min之間的患者，本品的初始日劑量應分兩次服用，每次0.125mg，每日兩次。

肌酐清除率低于20ml/min的患者。本品的日劑量應一次服用，從每天0.125mg開始。

如果在維持治療階段腎功能降低，則以與肌酐清除率下降相同的百分比降低本品的日劑量，例如，當肌酐清除率下降30%．

則本品的日劑量也減少30%。如果肌酐清除率介于20-50ml/min之間，日劑量應分兩次服用；如果肌酐清除率低于20ml/min，日劑量應一次服用。

肝功能衰竭患者的用藥：

對肝功能衰竭的患者可能不需要進行劑量調整，因為所吸收的藥物中大約90%是通過腎髒排洩的。然而，肝功能不全對本品藥代動力學的潛在影響還未被闡明。

不良反應

使用本品預計可能出現以下不良事件：作夢異常，意識模糊，便秘，妄想，頭昏，運動障礙，疲勞，幻覺，頭痛，運動機能亢進，低血壓，食欲增加(暴食，食欲過盛)，失眠，性欲障礙，惡心，外周水腫，偏執；病理性賭博，性欲亢進或其它異常行為；嗜睡，體重增加，突然睡眠發作；搔癢、皮疹和其它過敏症狀。

基于安慰劑對照試驗的彙總分析，其中包括1923名服用本品的患者和1354名服用安慰劑的患者，分析顯示兩組都經常發生不良事件。63%服用本品的患者和52%服用安慰劑的患者至少報告過一起不良事件。

帕金森病患者中，普拉克索治療組多于安慰劑組的最常見(≥5%)的藥物不良事件是惡心、運動障礙、低血壓、頭昏、嗜睡、失眠、便秘、幻覺、頭痛和疲勞。在日劑量高于1.5mg時嗜睡的發生率增加(見【用法用量】)。與左旋多巴聯用時最常見的不良事件是運動障礙。治療初期可能發生低血壓，尤其本品藥量增加過快時。

表1和表2顯示帕金森病患者和不安腿綜合征患者中進行的安慰劑對照臨床試驗的藥物不良事件的發生頻率。表中報告的藥物不良事件是在用本品治療時發生率≥1%，并且在本品治療組顯着高于對照組，或者被認為臨床相關。然而，絕大多數常見的藥物不良事件是輕度到中度的，通常在治療早期出現，并且大部分甚至在治療持續的時候就消失。

表1：很常見的藥物不良事件(≥1/10)

表2.常見的藥物不良事件（≥1/100到[1/10)

本品與嗜睡(8.6%)和不常見的過度白日嗜睡和突然睡眠發作(0.1%)相關。見【注意事項】。

本品可能與性欲障礙相關(增加(0.1%)或減退(0.4%))。

接受多巴胺受體激動劑(包括本品)治療的帕金森病患者，尤其是在高劑量時，被報告曾出現病理性賭博、性欲增加和性欲亢進的症狀。一般在減少劑量或中止治療時是可逆的。

注意事項

當腎功能損害的帕金森病患者服用本品時，建議參照【用法用量】減少劑量。幻覺為多巴胺受體激動劑和左旋多巴治療的副反應。應告知患者可能會發生幻覺(多為視覺上的)。對于晚期帕金森病，聯合應用左旋多巴，可能會在本品的初始加量階段發生運動障礙。如果發生上述副反應，應該減少左旋多巴用量。

本品與嗜睡和突然睡眠發作有關，尤其對于帕金森病患者。在日常活動中的突然睡眠發作，有時沒有意識或預兆，但是這種情況很少被報導。必須告知患者這種副反應，建議其在應用本品治療的過程中要謹慎駕駛車輛或操作機器。已經發生過嗜睡和/或突然睡眠發作副反應的患者，必須避免駕駛或操作機器，而且應該考慮降低劑量或終止治療。由于可能的累加效應，當患者在服用普拉克索時應慎用其它鎮靜類藥物或酒精(見對駕駛和操作機器能力的影響和【不良反應】)。

在使用多巴胺受體激動劑包括本品的帕金森病患者中曾經報道過出現病理性賭博，性欲增高和性欲亢進。因此，應告知患者和護理人員可能會出現行為改變。可考慮減少劑量/逐漸中止治療。

如果潛在的益處大于風險，有精神障礙的患者應僅用多巴胺受體激動劑進行治療。

普拉克索應避免與抗精神病藥物同時應用(見【藥物相互作用】)。

應定期或在發生視覺異常時進行眼科檢查。

應注意伴随嚴重心血管疾病的患者。由于多巴胺能治療與體位性低血壓發生有關，建議監測血壓，尤其在治療初期。

已報道突然終止多巴胺能治療時會發生神經阻滞劑惡性綜合征的症狀(見【用法用量】)。

對駕駛和操作機器能力的影響

本品對駕駛和操作機器能力有較大影響。

可能發生幻覺或嗜睡。

必須告知服用本品并出現嗜睡和/或突然睡眠發作的患者要避免駕駛車輛或參加那些因為警覺性削弱可能會使他們自己或其他人處于遭受嚴重傷害或死亡危險的活動(例如操作機器時)。直至這種複發性的發作和嗜睡症狀已經消失(見，【藥物相互作用】和【不良反應】)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

普拉克索對人妊娠期和哺乳期的影響還未被研究。它對大鼠和家兔沒有緻畸作用，但是，其在母體毒性劑量下對大鼠胚胎有毒性（見毒理研究）。本品禁用于妊娠期，除非确實需要，例如，對胎兒潛在的益處大于風險時。

由于本品抑制人催乳素的分泌，因此其抑制泌乳。本品是否可分泌到婦女乳汁中還未作研究。大鼠乳汁中藥物相關的放射性強度高于血漿。由于缺乏人體數據，應盡可能不在哺乳期内應用本品。

然而，如果其應用不可避免的話，應中止哺乳。

兒童用藥

本品尚無兒童用藥的安全性及有效性數據。

藥物相互作用

普拉克索與血漿蛋白的結合程度很低(低于20%)，在男性體内幾乎不發生生物轉化。因此，普拉克索不可能與影響血漿蛋白結合的其它藥物相互作用，也不可能通過生物轉化清除。由于抗膽堿能藥物主要通過生物轉化清除，所以盡管普拉克索與抗膽堿能藥物的相互作用還未被研究，但可推測這種相互作用的可能性非常有限。普拉克索與司來吉蘭和左旋多巴沒有藥代動力學的相互作用。

西咪替丁可以使普拉克索的腎髒清除率降低大約34%，可能是通過對腎小管陽離子分泌轉運系統的抑制實現的。因此，抑制這種主動的腎髒清除途徑或通過這種途徑清除的藥物，例如西咪替丁和金剛烷胺。可能與普拉克索發生相互作用并導緻任何一種或兩種藥物的清除率降低。當這些藥物與本品同時應用時，應考慮降低普拉克索劑量。

當本品與左旋多巴聯用時，建議在增加本品的劑量時降低左旋多巴的劑量，而其它抗帕金森病治療藥物的劑量保持不變。

由于可能的累加效應，患者在服用普拉克索的同時要慎用其它鎮靜藥物或酒精。

普拉克索應避免與抗精神病藥物同時應用(見【注意事項】)，例如預期會有拮抗作用時。

藥物過量

沒有關于藥物過量的臨床經驗。預期的不忘事件可能是與多巴胺受體激動劑藥效學特點相關的事件，包括惡心、嘔吐、運動機能亢進、幻覺，激動和低血壓。多巴胺受體激動劑用藥過量沒有明确的解毒劑。如果存在中樞神經系統興奮症狀，可能需要神經抑制類藥物進行治療。用藥過量可能需要一般的支持性處理措施，以及胃灌洗、靜脈輸液、給予活性炭和心電監護等措施。

藥理毒理

藥效學特性

普拉克索是一種多巴胺受體激動劑，與多巴胺受體D2亞家族結合有高度選擇性和特異性，并具有完全的内在活性，對其中的D3受體有優先親和力。

普拉克索通過興奮紋狀體的多巴胺受體來減輕帕金森患者的運動障礙。動物試驗顯示普拉克索抑制多巴胺的合成，釋放和更新。

普拉克索治療不安腿綜台征的作用機理尚未明确。神經藥理學證據提示可能與多巴胺能系統有關。

在志願者中觀察到劑量依賴性的泌乳素降低。

在帕金森病患者中的臨床試驗

本品能減輕特發性帕金森病患者的症狀和體征。

對照臨床試驗收入大約2100位Heohn-Yahr分期I-IV的患者。其中大約還有900位處于更晚期的接受左旋多巴聯合治療并發生運動并發症的患者。

早期和晚期的帕金森病對照臨床試驗中本品療效維持約六個月。在持續3年多的開放性後續試驗中，沒有出現療效降低的現象。在一個為期2年的對照雙盲臨床試驗中，以普拉克索作為起始治療比以左旋多巴作為起始治療顯着延緩運動并發症的發生時間，并且減少其發生。需要平衡普拉克索的延緩運動并發症療效和左旋多巴對運動功能的更明顯改善(以UPDRS評分的平均變化來測量】。普拉克索組幻覺和嗜睡的總體發生率在加量階段更高。但是在維持階段沒有顯着差異。在帕金森病患者中開始普拉克索治療時應考慮這些因素。

臨床前安全性數據

重複劑量毒性試驗顯示普拉克索表現功能性影響，主要累及中樞神經系統和女性生殖系統，而且可能由放大的普拉克索藥效學作用導緻。

小型豬的實驗記錄到舒張壓，收縮壓和心率的降低，并且在猴大鼠和兔的實驗研究普拉克索對生殖功能的潛在影響。普拉克索對大鼠和兔沒有緻畸作用，但是在母體毒性劑量下對大鼠胚胎有毒性作用。因為動物種群的選擇性和有限的研究參數，普拉克索對妊娠和男性生育的影響尚未完全闡明。

普拉克索沒有遺傳毒性。在一個緻癌實驗中，雄鼠出現睾丸間質細胞增生和腺瘤，可以用普拉克索的泌乳素抑制作用來解釋。但該發現與男性人類沒有臨床相關性。同一個實驗也顯示，在2mg/kg(鹽)和更高的劑量時，普拉克索與大白鼠的視網膜變性相關，但是在有色大鼠、2歲小白鼠緻癌實驗或研究過的其他種群中并沒有相同發現。