曼月樂:左炔諾孕酮宮内節育系統-中文百科頻道

成份

本系統主要成份為左炔諾孕酮。

化學名稱：D(-)-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮

分子式：C21H28O2

分子量：312.4

性狀

宮内給藥系統(IUS)。

本系統為白色至類白色筒狀藥物核心，外罩不透明膜，架在一個T狀體的縱臂上。T狀體縱臂的一端上有一小環，另一端為兩個水平臂。小環上系有取出尾絲。本系統的縱臂被置于放置器頂端的放置管中。本系統應無任何可見異物。

适應症

避孕

特發性月經過多，即非器質性病變引起的月經過多。

規格

含左炔諾孕酮52mg/個(20微克/24小時)。

用法用量

左炔諾孕酮宮内節育系統被放置于宮腔内，可維持5年有效。體内溶解速率開始時約為20μg/24h，5年後約降為10μg/24h。左炔諾孕酮在5年時間内的平均溶解速率約為14μg/24h。按照放置說明正确放置左炔諾孕酮宮内節育系統，一年的失敗率約為0.2%，且5年累計失敗率約為0.7%。

放置與取出/更換

育齡婦女，左炔諾孕酮宮内節育系統必須在月經開始的7天以内放入宮腔。更換新的左炔諾孕酮宮内節育系統可以在周期的任何時間進行。

該系統也可以在妊娠早期流産後立即放置。

産後放置應推遲至子宮完全複舊，最早不應早于分娩後6周。如果子宮複舊時間平重後推，應考慮等待直至産後12周再放置：如果出現放置困難和/或在放置時或之後出現異常疼痛或出血，應該立即進行體格檢查和超聲檢查排除子宮穿孔。

推薦本系統隻能由具有放置經驗和/或已經對于本系統的放置經過了充分培訓的醫生及衛生專業人員來操作放置。

可以用鉗子夾住左炔諾孕酮宮内節育系統的尾絲輕柔牽拉取出。如果看不見尾絲，而系統是在宮腔内，可以使用細的持物鉗取出。這可能需要擴張宮頸管。

該系統應在5年後取出。如果使用者希望繼續使用同一方法，可以在取出的同時放入一個新的系統。

育齡婦女如果不希望妊娠，隻要仍然有月經周期，取出應該在月經期進行。如果是在月經周期的中期取出該系統，而婦女在取出後一周内有性生活，則她有妊娠的危險，除非在取出後當即放入一個新的系統。

取出左炔諾孕酮宮内節育系統後，需檢查是否完整。當取出困難時，有激素套管滑過橫臂并将橫臂隐藏在套管中的個别報導。對于此情況，隻要可以确保該系統的完整性，無需進一步進入宮腔探查。橫臂上的結節通常防止激素套管從T型體上脫落。

使用/操作須知

左炔諾孕酮宮内節育系統以無菌包裝供應，不得在放置前打開包裝。

打開的産品必須注意無菌操作。若系統的密封的無菌包裝有破損，則應予以丢棄。

不良反應

不良反應在放置後的前幾個月内更為常見，并随使用時間的延長而逐漸減少、除【注意事項】中所列的不良反應外，本系統使用者還報告有以下不良反應。

十分常見的不良反應(大于10%的使用者出現)包括子宮/陰道出血(包括點滴出血)，月經過少，閉經和良性卵巢囊腫。

育齡婦女在使用的前6個月内，每月點滴出血的平均天數逐漸從9天減少到4天。在使用的前3個月内，有出血延長(超過8天)的婦女的百分率從20%降到3%。在使用第一年的臨床研究中，17%的婦女出現了至少3個月的閉經。

良性卵巢囊腫的發生率因診斷方法不同而異，在臨床試驗中，使用左炔諾孕酮宮内節育系統的受試者中約有12%被診斷出卵泡增大，但多無症狀并在3個月内消失。

使用了最适合的MedDRA術語來描述某一反應，其同義語或相關情況。

如果放置有本系統的婦女發生帶器妊娠，發生異位妊娠的相對風險性增加。

此外，曾有乳腺癌病例報告(發生率未知，見【注意事項】)。

禁忌

己知或懷疑妊娠；

現患盆腔炎或盆腔炎複發；

下生殖道感染；

産後子宮内膜炎；

過去3個月内有感染性流産；

宮頸炎；

宮頸發育異常；

子宮或宮頸惡性病變；

孕激素依賴性腫瘤；

不明原因的異常子宮出血；

先天性或獲得性子宮異常，包括使宮腔變形的肌瘤；

增加感染易感性的疾病；

急性肝髒疾病或肝腫瘤；

對該系統組成成份過敏。

注意事項

左炔諾孕酮宮内節育系統向專家咨詢後可以謹慎地使用，如有下列任何一種情況存在或使用期間首次出現，應考慮取出該系統。

偏頭痛、局竈性偏頭痛伴有不對稱的視力喪失或提示有暫時性腦缺血的其他症狀；

特别嚴重的頭痛；

黃疸；

血壓明顯增高；

嚴重的動脈性疾病如卒中、或心肌梗死；

肯定或可疑的性激素依賴性腫瘤。

一些近期的流行病學研究表明，使用單一孕激素避孕藥的婦女中，靜脈血栓栓塞的危險有輕度增加，但是結果沒有統計學意義。但是，如果出現血栓形成的症狀或體征，應立即采取恰當的診斷和治療措施。靜脈或動脈血栓形成的症狀包括：單側腿痛及/或腫脹；突發的嚴重胸痛，不論其是否向左臂放射；突發的氣短；突發的咳嗽；任何異常、嚴重、持久的頭痛；突發部分或全部視力喪失；複視；語言含混不清或失語；眩暈；伴或不伴局部抽搐的虛脫：突然影響身體一側或一部分的虛弱感或非常明顯的麻木；運動障礙；“急”腹症。提示有視網膜血栓形成的症狀或體征，有：無法解釋的部分或全部視力喪失，發生眼突出或複視，視乳頭水腫，或視網膜血管病變。

關于靜脈曲張與淺表性血栓性靜脈炎在靜脈血栓栓塞中的可能作用尚無定論。

左炔諾孕酮宮内節育系統可以謹慎地用于有先天性心髒病或有感染性心内膜炎危險的瓣膜性心髒病的婦女。這些患者放置或取出IUS時應給予預防性的抗生素。

低劑量的左炔諾孕酮可能影響糖耐量，所以糖尿病婦女使用左炔諾孕酮宮内節育系統時應監測血糖濃度。不過，一般來說對于使用本系統的糖尿病患者，無需調整治療方案。

不規則出血可能掩蓋了子宮内膜息肉或癌的一些症狀和體征，對于這些病例應考慮診斷性措施。

左炔諾孕酮宮内節育系統不是年輕未産婦的首選方法，也不适合重度子宮萎縮的絕經後婦女。

對于54項流行病學研究進行荟萃分析顯示，現正使用複合口服避孕藥(COCs)，主要是使用雌孕激素制劑的婦女被診斷為乳腺癌的相對危險性稍有增加(RR=1.24)。在停止COC使用後的10年間，增加的危險性逐漸消失。由于乳腺癌很少發生在40歲以下的婦女，因此，相對于乳腺癌的總體危險性而言，正在使用和近期使用COC者中診斷乳腺癌增加的數目很少。在單一孕激素避孕藥使用者中被診斷為乳腺癌的風險與使用COC相關風險相似。但是，對于單一孕激素制劑而言，由于其使用人群遠遠少于COCs使用者，故與COC相比其證據更不具有結論性。這些研究沒有提供因果證據。所觀察到的危險性增加，可能是由于對口服避孕藥(OC)使用者的乳腺癌診斷較早、OCs的生物學效應或兩者兼有。與從未使用OC者相比，曾使用OC者的乳腺癌在臨床上常處于更早分期。

醫學檢查/咨詢

放置前，必須告訴婦女左炔諾孕酮宮内節育系統的效果、危險與不良反應。應作體格檢查，包括盆腔檢查、乳腺檢查及宮頸塗片。應該除外妊娠和性傳播疾病，必須徹底治療生殖道感染。應确定子宮的位置和宮腔的大小。為了保證子宮内膜均勻地暴露于孕激素下、防止脫落和達到最佳的效果，宮内節育系統的基準定位特别重要。因此，應認真遵循放置說明。因為本系統放置技術與其他宮内節育器有所不同，應特别重視正确放置技術的培訓。放置與取出時可能會有一些疼痛與出血。手術可能誘發由于血管迷走神經反應而引起的暈厥，或在癫痫患者中出現抽搐發作。

婦女在放置後4-12周必須随訪檢查，此後每年一次，或者如有臨床需要可增加随訪檢查的次數。

左炔諾孕酮宮内節育系統不适合作為性交後避孕方法。

因為在治療的前幾個月中不規則出血/點滴出血常見，所以推薦在放置左炔諾孕酮宮内節育系統以前應除外内膜病變。如果在長期的放置期間發生不規則出血，應采取适當的診斷措施。

月經過少/閉經

育齡的婦女，約20%的使用者逐漸發生月經過少及/或閉經。如果自上次月經期開始後停經6周應考慮妊娠的可能性。沒有必要對閉經的使用者重複妊娠試驗，除非有其他妊娠征象。

盆腔感染

放置管有助于防止左炔諾孕酮宮内節育系統在放置過程中受到微生物的污染，并且左炔諾孕酮宮内節育系統放置器的設計将感染的危險減到了最小。使用含銅宮内節育器時，盆腔感染發生率在放置後第一個月内最高，以後逐漸減少。某些研究提示，左炔諾孕酮宮内節育系統使用者的盆腔感染率低于帶含銅宮内節育器者。盆腔感染性疾病的已知危險因素是多個性夥伴。盆腔感染可能導緻嚴重的後果，可以損害生育并增加異位妊娠的危險。

如果婦女出現複發的子宮内膜炎或盆腔感染，或嚴重的急性感染，或經過幾天的治療沒有好轉，那麼必須取出左炔諾孕酮宮内節育系統。

有感染可能時，即使症狀不提示，仍推薦做細菌學檢查及監測。

脫落

任何IUS部分或全部脫落的症狀包括出血或疼痛。然而，有時該系統可能從宮腔排出而婦女沒有注意到，導緻失去避孕保護。部分脫落可能降低左炔諾孕酮宮内節育系統的有效性。因為左炔諾孕酮宮内節育系統減少月經出血量，如果月經出血量增多，可能提示發生脫落。

必須取出移位的左炔諾孕酮宮内節育系統。可以同時放置一個新的系統。

應當指導婦女如何檢查左炔諾孕酮宮内節育系統的尾絲。

穿孔

宮内節育裝置造成子宮體或宮頸的穿孔或穿透極其罕見，通常發生在放置時，并可能降低左炔諾孕酮宮内節育系統療效。這種情況下，必須取出該系統。在産後(見【用法用量】)，哺乳婦女以及子宮後位的婦女中，子宮穿孔的風險可能會增加。

異位妊娠

既往有異位妊娠、輸卵管手術或盆腔感染病史的婦女，異位妊娠的危險較高。如果發生下腹痛-特别是伴有月經過期、或者閉經的婦女開始出血，應該考慮異位妊娠的可能性。左炔諾孕酮宮内節育系統使用者的異位妊娠率約為0.1%婦女年。該比率低于未使用任何避孕方法的婦女的估計異位妊娠率(每年0.3-0.5%)。本系統使用者中異位妊娠的絕對風險較低。但是，放置本系統的婦女發生帶器妊娠時，發生異位妊娠相對可能性會有所增加。

尾絲丢失

随訪檢查時如果在宮頸處未能見到尾絲，必須除外妊娠。尾絲可能被牽入子宮或宮頸管内，下次月經期可能又會出現。如果除外了妊娠，使用适當的器具輕輕地探查通常可以确定尾絲的位置。如果找不到，該系統可能已經被排出。可使用超聲診斷以确定該系統的正确位置。如果沒有超聲或者超聲不清楚，可使用X線來定位左炔諾孕酮宮内節育系統。

延遲的卵泡閉鎖

因為左炔諾孕酮宮内節育系統的避孕作用主要取決于局部作用，育齡婦女常于排卵周期發生卵泡破裂。有時卵泡閉鎖延遲而卵泡生成繼續進行。臨床上不能将這些增大的卵泡與卵巢囊腫相區分。約12%使用左炔諾孕酮宮内節育系統的婦女被診斷出有卵泡增大。這些卵泡絕大多數沒有症狀，雖然某些可能伴有盆腔痛或性交痛。

對于大多數病例，增大的卵泡在2-3個月的觀察期内自發消失。如果沒有消失，應繼續超聲監測，并推薦采用其他的診斷/治療措施。罕見情況下可能需要外科手術。

使用本系統期間，如出現任何不良事件和/或不良反應，請咨詢醫生。

同時使用其他藥品，請告知醫生。

對駕駛和機械操作能力的影響

尚未知有該方面影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠

左炔諾孕酮宮内節育系統不能用于已妊娠或可疑妊娠的情況。如果婦女在使用左炔諾孕酮宮内節育系統期間發生妊娠，建議取出左炔諾孕酮宮内節育系統，因為任何宮内節育

裝置留置宮腔可能增加流産和早産的危險。取出左炔諾孕酮宮内節育系統或探查宮腔可能造成自然流産。如果不能很容易地取出宮内節育裝置，可以考慮終止妊娠。如果婦女希望繼續妊娠而該系統又不能取出，則應該将這些危險及嬰兒早産的可能結果告知該婦女。必須密切監測這樣的妊娠過程。應該除外異位妊娠。應囑咐婦女報告提示有妊娠并發症的所有症狀，如伴有發熱的痙攣性腹痛。

因為宮腔内給藥，并且局部激素暴露，要考慮到胎兒有可能發生男性化。由于左炔諾孕酮宮内節育系統避孕的高效性，對于使用左炔諾孕酮宮内節育系統情況下的妊娠結果的臨床經驗有限，但應告知婦女，迄今，還沒有因使用左炔諾孕酮宮内節育系統發生在該系統在位的情況下妊娠繼續到足月而引起的出生缺陷的證據。

哺乳

大約0.1%的左炔諾孕酮通過乳汁轉移給嬰兒，但置入宮腔内的左炔諾孕酮宮内節育系統所釋放的劑量不太可能對嬰兒造成危害。

沒有觀察到産後6周以後使用左炔諾孕酮宮内節育系統對嬰兒的生長發育産生有害影響。也沒有觀察到單一孕激素方法影響乳汁的數量或質量。罕見報告應用左炔諾孕酮宮内節育系統的哺乳期婦女發生子宮出血。

藥物相互作用

孕激素的代謝可能受同時使用的已知能誘導藥物代謝酶，特别是細胞色素P450酶系的物質的影響而增加，如抗驚厥藥(例如，苯巴比妥，苯妥英，卡馬西平)和抗感染藥(如利福平，利福布汀，奈韋拉平，依法韋侖)。這些藥物對左炔諾孕酮宮内節育系統的避孕有效性的影響還不明确，但因其作用機制是局部性的，故不認為會産生較大的影響。

配伍禁忌

不适用。

藥物過量

不适用。

臨床試驗

在5個主要的臨床試驗中研究了3330名婦女使用左炔諾孕酮宮内節育系統的避孕有效性。1年的失敗率(PearlIndex)約為0.2%，5年的累計失敗率約為0.7%，失敗率也包括了由于未發現左炔諾孕酮宮内節育系統排出導緻的懷孕以及穿孔。在有超過17000名婦女使用左炔諾孕酮宮内節育系統的一項大型上市後研究中，也觀察到類似的避孕效應。由于左炔諾孕酮宮内節育系統不要求使用者每日攝取，“典型使用”的妊娠率與對照臨床研究(“完美使用”)相似。

使用左炔諾孕酮宮内節育系統不影響以後的生育力。約有80%希望妊娠的婦女在取出系統後12個月内受孕。

藥理毒理

左炔諾孕酮是一種抗雌激素活性的孕激素，在婦科學上有多種用途：如用作口服避孕藥與激素替代治療中的孕激素成份，或單獨用于避孕的僅含有孕激素的避孕藥及皮下埋植劑。左炔諾孕酮也可通過宮内釋放系統在宮腔内給藥。這樣，由于激素直接釋放進入靶器官，就可以使用很低的日劑量。

左炔諾孕酮宮内節育系統在宮腔内主要發揮局部孕激素作用。子宮内膜的高左炔諾孕酮濃度下調了子宮内膜雌激素和孕激素受體，使子宮内膜對血循環中的雌二醇失去敏感性，從而發揮強力的内膜增生拮抗作用。使用左炔諾孕酮宮内節育系統期間，可以觀察到内膜的形态學變化和微弱的局部異物反應。宮頸粘液變粘稠阻止了精子通過宮頸管。子宮和輸卵管的局部内環境抑制了精子的活動與功能，防止了受精。在某些婦女中，排卵亦受到抑制。

月經類型是左炔諾孕酮直接作用于子宮内膜的結果，而并不反映卵巢周期。出血類型不同的婦女在卵泡發育、排卵或雌二醇和孕酮産生方面并無明确的不同。在對抗子宮内膜增生的過程中，使用的最初幾個月出現點滴出血的可能性增加。然後，在左炔諾孕酮宮内節育系統使用期間，由于對子宮内膜很強的抑制作用，使月經出血持續時間及出血量減少。月經血量減少常常發展為月經過少或閉經。即使左炔諾孕酮宮内節育系統的使用者出現閉經，卵巢功能仍是正常的，雌二醇水平也維持不變。

左炔諾孕酮宮内節育系統可以有效地用于特發性月經過多的治療。月經過多的婦女在使用左炔諾孕酮宮内節育系統後3個月内，月經失血量減少88%。對于因粘膜下肌瘤引起的月經過多可能療效欠佳。出血減少增加了血紅蛋白的濃度。左炔諾孕酮宮内節育系統還可緩解痛經。

在連續口服或是透皮雌激素治療期間，應用左炔諾孕酮宮内節育系統可以得到同樣好的防止内膜增生的療效。單純雌激素治療下觀察到的增生率可達20%。在使用左炔諾孕酮宮内節育系統的201名圍絕經期婦女和259名絕經後婦女的臨床研究中，經五年的觀察，絕經後組未報導發生内膜增生。

[u]臨床前安全性資料[/u]

基于左炔諾孕酮的安全性藥理學、毒性、遺傳毒性以及緻癌可能性的研究，臨床前安全性評價結果顯示其對人體不存在特别危害。左炔諾孕酮是一種衆所周知的具有抗雌激素活性的孕激素。已有大量資料闡明了全身給藥後的安全性。一項對猴子子宮腔内給予左炔諾孕酮12個月的研究肯定了它的局部藥理作用和良好的局部耐受性，并且無全身毒性征象。兔子子宮腔内給予左炔諾孕酮後未見胚胎毒性。本系統的激素儲庫的彈性體組成成份，聚乙烯材料以及彈性體與左炔諾孕酮的聯合體的安全性評估，并根據兩者标準的體外、體内遺傳毒理學測試系統評價和在小鼠、豚鼠、兔子與體外檢測系統的生物相容性試驗，均未顯示本系統有生物不相容性。

藥代動力學

吸收

左炔諾孕酮宮内節育系統置入後即刻釋放左炔諾孕酮。左炔諾孕酮在子宮腔内的體内釋放速度最初約為20μg/24h，5年後下降到10μg/24h。

分布

左炔諾孕酮與血清白蛋白非特異性結合，與SHBG特異性結合。循環中的左炔諾孕酮約有1-2%以遊離甾體形式存在，42-62%與SHBG特異結合。在左炔諾孕酮宮内節育系統的使用過程中，SHBG濃度會有下降。相應地，與SHBG結合的比例會在使用中下降，而遊離形式的比例則升高。左炔諾孕酮的平均表觀分布容積約為106L。

置入左炔諾孕酮宮内節育系統之後，即可在血清中檢出左炔諾孕酮。由于釋放率的下降，在體重55kg以上的育齡婦女中，左炔諾孕酮的中位血清濃度從6個月時的206pg/ml(第25至75百分位值：151pg/ml至264pg/ml)下降到12個月時的194pg/ml(146pg/ml至266pg/ml)，到60個月時則降為131pg/ml(113pg/ml至161pg/ml)。

生物轉化

左炔諾孕酮廣泛代謝。血漿中的主要代謝物是未結合及結合形式的3α，5β-四氫左炔諾孕酮。根據體外及體内研究結果，CYP3A4是左炔諾孕酮代謝的主要相關酶；CYP2E1、CYP2C19和CYP2C9可能也有涉及，但程度較小。

消除

左炔諾孕酮自血漿中的總清除率約為1.0ml/min/kg。隻有痕量的左炔諾孕酮以原型排洩。代謝物經由糞便和尿液排洩，二者的排洩比率大緻等于1。排洩半衰期主要取決于代謝物，約為1天。