胆管癌:肝外胆管肿瘤-中文百科频道

概述

胆管癌，是指原发于左右肝管汇合部至胆总管下端的肝外胆管恶性肿瘤。胆管癌可分为肝门部胆管癌或上段胆管癌、中段胆管癌和下段胆管癌3个类型。原发性胆管癌较少见，占普通尸检的0.01%～0.46%，肿瘤病人尸检的2%，胆道手术的0.3%～1.8%。在欧美胆囊癌为胆管癌的1.5～5倍，日本的资料则胆管癌多于胆囊癌。男女之比约为1.5～3.0。发病年龄多为50～70岁，但也可见于年轻人，胆管癌可发生在肝外胆管的各个部位，其中以近段胆管(肝门部胆管)最多见，约占58%，中远段胆管分别占13%和18%，发生在胆囊管者占4%，另有7%为弥漫发生。

发病原因

1、胆道慢性炎症、感染因素长期的慢性炎症刺激是胆管癌发生的基础，因为临床上发现与胆管癌有联系的疾病均可导致胆管慢性炎症。胆汁中某些物质(如胆汁酸的代谢产物)长期对胆道黏膜的刺激，导致上皮不典型增生。

2、胆管、胆囊结石20%～57%的胆管癌患者伴有胆结石，因而认为结石的慢性刺激可能是致癌因素。

3、溃疡性结肠炎，溃疡性结肠炎患者胆管癌发生率较一般人群高10倍。伴溃疡性结肠炎的胆管癌患者发病年龄较一般者早20～30年，平均为40～45岁，常有长期的结肠炎病史，病人门静脉系统的慢性菌血症可能是诱发胆管癌和PSC的原因，病变多波及全结肠，溃疡性结肠炎致胆道癌可能与慢性门静脉菌血症有关。

4、胆管囊性畸形(先天性胆管扩张症)先天性胆管囊肿容易癌变已成为共识，先天性胆管囊肿病人胆管癌的发病率高达2.5%～28%，胆管囊性畸形者发生癌变较正常人早20～30年。尽管75%的胆管囊性畸形在婴儿期和儿童期出现症状，但就胆管癌的发生来说，有3/4的患者是成年期出现胆管囊性畸形症状者。关于胆管囊性畸形导致胆管癌变的机制，有人认为胰管汇入胆管的开口异常高时，会使胰液反流入胆管引起胆管上皮恶变。其他可能导致恶变的因素有胆汁淤滞、结石形成和囊腔内慢性炎症等。

5、肝吸虫(中华分支睾吸虫)感染华支睾吸虫感染也被认为与胆管癌的发生有一定联系，虽然华支睾吸虫多寄生于肝内胆管，但也可寄生在肝外胆管，虫体本身及代谢产物对胆管黏膜上皮长期刺激，引起胆管黏膜增生，产生瘤样改变、癌变。

6、胆道手术史胆管癌可发生在手术多年之后，可发生在不含结石良性肿瘤的胆管，主要是慢性胆道感染导致上皮间变，常是在胆道内引流术后。

7、放射性二氧化钍与钍有接触史的患者中，胆管癌的发病年龄较无钍接触史者早10年，其平均潜伏期为35年(接触钍后)，且较多发生在肝内胆管树的末梢。

8、硬化性胆管炎恶变原发性硬化性胆管炎(PSC)病人患胆管癌的机会也高于一般人群，PSC亦与溃疡性结肠炎有关。

9、乙型肝炎病毒感染国内部分胆管癌病人伴有乙型肝炎病毒感染，二者之间是否有联系尚待进一步阐明。

10、K-ras基因突变近年来分子生物学研究表明，胆管癌K-ras基因12密码子突变率达77.4%，说明K-ras基因突变在胆管癌的发生中可能起比较重要的作用。

可能与胰液反流、胆汁淤滞、结石形成、胆管良性肿瘤恶变、肝脏干细胞的肿瘤样分化有关。均可造成对胆管黏膜的慢性炎症刺激，进而诱发胆管癌。

病理特征

1、肉眼形态学分类：根据肿瘤的大体形态可将胆管癌分为乳头状型、硬化型、结节型和弥漫浸润型4种类型。其中以浸润型较多见，其次为结节型，而乳头型较少见。胆管癌一般较少形成肿块，而多为管壁浸润、增厚、管腔闭塞;癌组织易向周围组织浸润，常侵犯神经和肝脏;病人常并发肝内和胆道感染而致死。

①乳头状癌：大体形态呈乳头状的灰白色或粉红色易碎组织，常为管内多发病灶，向表面生长，形成大小不等的乳头状结构，排列整齐，癌细胞间可有正常组织。好发于下段胆管，易引起胆管的不完全阻塞。此型肿瘤主要沿胆管黏膜向上浸润，一般不向胆管周围组织、血管、神经淋巴间隙及肝组织浸润。手术切除成功率高，预后良好。

②硬化型癌：表现为灰白色的环状硬结，常沿胆管黏膜下层浸润，使胆管壁增厚、大量纤维组织增生，并向管外浸润形成纤维性硬块;伴部分胆管完全闭塞，病变胆管伴溃疡，慢性炎症，以及不典型增生存在。好发于肝门部胆管，是肝门部胆管癌中最常见的类型。硬化型癌细胞分化良好，常散在分布于大量的纤维结缔组织中，容易与硬化性胆管炎、胆管壁慢性炎症所致的瘢痕化、纤维组织增生相混淆，有时甚至在手术中冷冻组织病理切片检查亦难以作出正确诊断。硬化型癌有明显的沿胆管壁向上浸润、向胆管周围组织和肝实质侵犯的倾向，故根治性手术切除时常需切除肝叶。尽管如此，手术切缘还经常残留癌组织，达不到真正的根治性切除，预后较差。

③结节型癌：肿块形成一个突向胆管远方的结节，结节基底部和胆管壁相连续，其胆管内表面常不规则。瘤体一般较小，基底宽、表面不规则。此型肿瘤常沿胆管黏膜浸润，向胆管周围组织和血管浸润程度较硬化型轻，手术切除率较高，预后较好。

④弥漫浸润型癌：较少见，约占胆管癌的7%。癌组织沿胆管壁广泛浸润肝内、外胆管，管壁增厚、管腔狭窄，管周结缔组织明显炎症反应，难以确定癌原始发生的胆管部位，一般无法手术切除，预后差。

2、组织学分类：95%以上的胆管癌为腺癌，少数为鳞状上皮癌、黏液癌，囊腺癌等，在原发性肝外胆管癌中，以胆总管癌最多见，33%～40%;其次为肝总管癌，30%～32%;肝总管分叉处，为20%;胆囊管4%。肝外胆管癌组织学缺乏统一的分类，常用的是按癌细胞类型分化程度和生长方式分为6型：①乳头状腺癌;②高分化腺癌;③低分化腺癌;④未分化癌;⑤印戒细胞癌;⑥鳞状细胞癌等,以腺癌多见。分型研究报告各家不尽一致，但最常见的组织学类型仍为乳头状腺癌、高分化腺癌，占90%以上，少数为低分化腺癌与黏液腺癌，也有罕见的胆总管平滑肌肉瘤的报告等。

转移途径

约71.4%的胆管癌有直接浸润或转移，其中33.3%波及肝脏，33.3%波及所属淋巴结，17.5%为腹膜播散。由于胆管周围有血管、淋巴管网和神经丛包绕，胆管癌细胞可通过多通道沿胆管周围向肝内或肝外扩散、滞留、生长和繁殖。胆管癌的转移包括淋巴转移、血行转移、神经转移、浸润转移等，通过以上多种方式可转移至其他许多脏器。肝门部胆管癌细胞可经多通道沿胆管周围淋巴、血管和神经周围间隙，向肝内方向及十二指肠韧带内扩散和蔓延，但较少发生远处转移。

1、淋巴转移：较常见。常转移至肝门部和胰周淋巴结，较少发生远处淋巴转移，以上段胆管癌淋巴结转移率较高。胆管在肝内与门静脉、肝动脉的分支包绕在Glisson鞘内，其中尚有丰富的神经纤维和淋巴。Glisson鞘外延至肝十二指肠韧带，其内存在更丰富的神经纤维、淋巴管、淋巴结及疏松结缔组织，而且胆管本身有丰富的黏膜下血管和淋巴管管网。近年来随着高位胆管癌切除术的发展，肝门的淋巴结引流得到重视。有人在27例肝门部淋巴结的解剖中，证明肝横沟后方门静脉之后存在淋巴结，粗大的引流淋巴管伴随着门静脉，且在胆囊淋巴结、胆总管淋巴结与肝动脉淋巴结之间有粗大的淋巴管相通。

2、浸润转移：较为常见。胆管癌细胞沿胆管壁向上下及周围直接浸润是胆管癌转移的主要特征之一。上部胆管癌向邻近胆管的肝脏浸润，中部胆管癌向肝固有动脉和门静脉浸润，下部胆管癌向胰腺浸润。癌细胞多在胆管壁内弥漫性浸润性生长，且与胆管及周围结缔组织增生并存，使胆管癌浸润范围难以辨认，为手术中判断切除范围带来困难。此外，直接浸润的结果也导致胆管周围重要的毗邻结构如大血管、肝脏受侵，使手术切除范围受限而难以达到根治性切除，而癌组织残留是导致术后很快复发的主要原因之一。肝转移是上部胆管癌的主要转移方式，腹膜播散较少见。

3、血行转移：可达全身，最常见为肺，达10%～25%。病理学研究表明，胆管癌标本中及周围发现血管受侵者达58.3%～77.5%，说明侵犯血管是胆管癌细胞常见的生物学现象。胆管癌肿瘤血管密度与癌肿的转移发生率明显相关，且随着肿瘤血管密度的增加而转移发生率也升高，提示肿瘤血管生成在胆管癌浸润和转移中发挥重要的作用。临床观察到胆管癌常常发生淋巴系统转移，事实上肿瘤血管生成和血管侵犯与淋巴转移密切相关。因此，在胆管癌浸润和转移发生过程中，肿瘤血管生成和血管侵犯是基本的环节。

4、沿神经蔓延：神经侵犯发生率可达33.3%～83.4%，故临床上以黄疸和疼痛为多见症状。支配肝外胆道的迷走神经和交感神经在肝十二指肠韧带上组成肝前神经丛和肝后神经丛。包绕神经纤维有一外膜完整、连续的间隙，称为神经周围间隙(Perineural space)。以往多认为，神经周围间隙是淋巴系统的组成部分，但后来通过光镜和电镜观察证明，神经周围间隙是一个独立的系统，与淋巴系统无任何关系，肿瘤细胞通过神经周围间隙可向近端或远端方向转移。统计表明，神经周围间隙癌细胞浸润与肝及肝十二指肠韧带结缔组织转移明显相关，提示某些病例肝脏、肝十二指肠韧带及周围结缔组织的癌转移可能是通过神经周围间隙癌细胞扩散而实现的。因此，神经周围间隙浸润应当是判断胆管癌预后的重要因素。

辅助检查

1、实验室检查：

主要表现为梗阻性黄疸的肝功能异常，如胆红素和碱性磷酸酶的增高等。

2、B超检查：

反复仔细的B超检查可显示扩张的胆管，梗阻的部位，甚至肿瘤。胆管癌的、超声像可呈肿块型、条索状、突起型及血栓状，肝内胆管癌常呈肿块或条索状，肝门部癌常为条索状，下部胆管癌常为突起型，肝门部血栓状声像可能是肝门癌、胆囊癌或转移癌。由于胆管扩张发生在黄疸之前，B超具有诊断早期胆管癌的价值。

3、PTC：

是诊断胆管癌的主要方法，它能显示胆管癌的位置和范围，确诊率可达94%～100%。

4、CT

：胆管癌的CT基本表现为⑦显示为胆管癌之近端胆管明显扩张。接近肿瘤的胆管壁增厚，于增强扫描时胆管更清晰可被强化，管腔呈不规划的缩窄变形。一般可发现软组织密度的肿瘤影，其CT值为50Hu，增强扫描时被强化CT值为60～80Hu。②肿瘤多数沿胆管壁浸润性生长。胆管壁增厚，边缘欠清晰，增强扫描时可被强化而易显示。少数呈息肉状或结节状向管腔内生长，结节为软组织密度。③肿瘤向腔处浸润扩展，管壁边缘模糊。常侵犯胆囊肝脏、毗邻的血管及淋巴组织。而呈不均密度软组织影，形态不规整，组织结构模糊，界限不清。

5、ERCP：

可直接观察十二指肠乳头，造影能显示梗阻远端胆管。

6、血管造影：

血管造影术可较好地判定胆管癌能否被切除。

7、细胞学检查：

在PTCD基础上扩大窦道插入纤维胆道镜，可直接观察并钳取肿块活检。行PTC或PTCD时可抽取胆汁行细胞学检查。

治疗措施

胆管癌手术治疗n

（1）可切除肝门部胆管癌手术方法的选择：n

①肝门部胆管、胆总管及胆囊切除、胆肠吻合。适用于未侵及肝实质之肝总管癌。n

②肝方叶或加部分右前叶切除及肝门部胆管、肝外胆管切除、胆肠吻合。适用于肝总管癌或汇合部胆管癌。n

③肝方叶或左半肝切除及肝门部胆管，肝外胆管切除、胆肠吻合。适用于左肝管及肝总管癌。n

④肝方叶或右半肝切除及肝门部胆管、肝外胆管切除、胆肠吻合。适用于右肝管及肝总管癌。n

⑤超半肝或三肝切除及肝门部胆管、肝外胆管、部分尾状叶切除、胆肠吻合。适用于左或右肝管癌侵及二级以上肝管和尾状叶肝管。n

⑥姑息性切除。肝方叶及肝门部胆管、肝外胆管切除、胆肠吻合，并残留部分癌组织如尾状叶肝管或门静脉前壁。n

⑦门静脉主干、汇合部或左右干前壁受侵犯者切除其受累部分静脉壁再予血管修补重建，术后辅以腔内放疗。n

（2）肝门部胆管癌故息性手术：胆肠内引流术是首选的姑息手术方法。原则是胆肠吻合口应尽量远离病灶。根据PTC显示扩张的胆管情况，选择胆肠吻合部位。部分病例由于病灶侵犯肝门，或因肝萎缩－肥大复合征存在，萎缩叶胆管吻合、引流价值不大。肥大叶胆管显露困难，使不少无法切除的病例仅能置管引流。常用的方法是扩张癌性狭窄后放置尽可能粗而较硬的T形管、U形管或内支撑导管。T形管经胆总管或经肝引出均可。为了防止滑脱，应将引流管缝合固定于胆管壁及周围组织上，并做一上段空肠造瘘供术后回输胆汁及必要时管饲营养。非手术置管引流常用的方法为PTCD，也可经PTCD窦道扩大后放置内支撑管。穿过狭窄段。n

（3）中、下部胆管癌切除术：中、下部胆管癌比肝门部及乳头部癌少见。目前多数学者为其手术方式是胰头、十二指肠切除术。中下部癌无法切除者，可用上述姑息性方法。n

2.化疗：术中经胃网膜有动脉插管至肝动脉留置药物泵导管，皮下埋泵，术后经药物泵给药，常用的化疗药为5－Fu.MMC。n

3.放疗：术中放疗、术后定位放疗及分期内照射等。根治性剂量照射放疗，对晚期胆管癌有一定的效果，因其可使癌细胞变性、坏死与抑制其生长，可延长晚期胆管癌病人的生存期。

病理改变

1、肝外胆管癌的发生部位：

在解剖学上，根据癌发生的部位，肝外胆管癌可分为：①左右肝管癌；②肝总管癌；③胆囊管癌；④肝总管、胆囊管及胆总管汇合处癌；⑤胆总管癌。

2、肝外胆管癌的大体形态：

肝外胆管癌在大体形态上可分为三型：①管壁浸润型：可见于胆管的任何部位，最为多见。由于受累的管壁增厚，可致管腔变小或狭窄，进而可发生阻塞现象。②结节型：较管壁浸润型少见，可见于较晚期的胆管癌，癌结节的直径可1.5～5.0cm。③腔内乳头状型：最少见，可见于胆管的任何部位，但汇合部更为少见。此型可将胆管腔完全阻塞。癌组织除主要向管腔内生长外，亦可进一步向管壁内浸润生长。

3、肝外胆管癌的组织学类型：

根据癌细胞的类型，分化程度及癌组织生长方式。肝外胆管癌可分为以下6型：⑦乳头状腺癌：除个别为管壁浸润型外，几乎均为腔内乳头状型。②高分化腺癌：在胆管癌中最多，可占2/3以上，可见于任何部位。癌组织均在管壁内浸润生长，环绕整个管壁。浸润的癌组织呈大小不等，形状不规则的腺体结构，有的可扩大呈囊腔。③低分化腺癌：即分化差的腺癌，癌组织部分呈腺体结构，部分为不规则的实性片块，亦在管壁内弥漫浸润生长。④未分化癌：较少见。有的小细胞未分化癌，与胆囊的未分化癌相同，癌细胞在胆管壁内弥漫浸润，间质较少。癌组织侵袭较大，常可侵及胆管周围脂肪组织或邻近的器官。⑤印戒细胞癌：较少见。它与胆囊或胃肠道的印戒细胞癌一样，由分化程度不等的含有粘液的癌细胞构成。癌细胞无一定结构，弥漫浸润。⑥鳞状细胞癌：罕见。其组织形态与其他器官所见者相同。

4、肝外胆管癌的扩散与转移：

早期，发生转移者较少，主要是沿胆管壁向上、向下浸润直接扩散。如上段肝管癌可直接侵及肝，要比中、下段癌多见。最常见的是肝门部淋巴结转移，也可至腹腔其他部位的淋巴结。血路转移，除非是晚期癌者，一般较少。各部位的胆管癌，以肝转移最多见，尤其高位胆管癌，癌组织易侵犯门静脉，形成癌性血栓，可导致肝转移。也可向邻近器官胰腺、胆囊转移。

临床表现

进行性梗阻性黄疸为胆管癌的主要症状，进行性黄疸是胆管癌的主要症状(80%～90%)，其他如体重减轻、身体瘦弱、肝脏肿大，有时并能触及肿大的胆囊，均为本病常见的症状。

临床表现主要为伴有上腹部不适的进行性黄疸、食欲不振、消瘦、瘙痒等。如合并胆结石及胆道感染，可有发冷、发热等，且有阵发性腹痛及隐痛。如位于一侧肝管癌肿，开始常无症状，当影响至对侧肝管开口时，才出现阻塞性黄疸。

如胆管中部癌不伴有胆石及感染，多为无痛性进行性阻塞性黄疸。黄疸一般进展较快，不呈波动性。检查可见肝肿大、质硬、胆囊不肿大。如为胆总管下端部，则可扪及肿大的胆囊。如肿瘤破溃出血，可有黑便或大便潜血试验阳性、贫血等表现。

凡40岁以上的黄疸患者，或有原因不明的上腹部不适、胀痛、纳差等消化系症状，肝脏肿大伴或不伴胆囊肿大，均应怀疑胆管癌而进行进一步B超、CT、MRI、ERCP、超声内镜、胆道镜、PTC、低张十二指肠造影术，或选择性血管造影检查可以确诊。

黄疸虽然是本病的明显症状，但其正确诊断常有困难，易与胆总管结石混淆，特别是黄疸出现前的明确诊断实为不易，常需对有上腹部隐痛不适或有梗阻性黄疸者作全面仔细的检查分析方能作出较为正确的诊断，有时尚待剖腹探查后方能明确真相。以往的文献统计术前诊断正确者仅占病例的1/3，但近年来随着影像学诊断技术的发展和改进，其术前正确诊断率则大为提高，重要的是应对有可疑的患者及时选取相应的检查，这样可对该病做出较为早期的诊断和治疗。

胆管癌结合临床表现、实验室及影像学检查可作出初步诊断。肝外胆管癌术前诊断目的包括：①明确病变性质，②明确病变的部位和范围，③确定肝内外有无转移灶，④了解肝叶有无萎缩和肥大，⑤了解手术切除的难度。

主要症状

①黄疸：为最常见的症状，约占36.5%。黄疸是胆道阻塞的结果，多呈进行性加深，其程度与梗阻部位和程度有关。肝外胆管梗阻时黄疸较深，肝内胆管分支受阻时黄疸较浅。完全性胆管阻塞时黄疸较深，不完全性胆管阻塞时黄疸较浅。偶尔胆管的炎症、痉挛以及肿瘤脱落和乳头型的肿瘤偏位，可使黄疸有所波动。中下段胆管癌常表现为无痛性胆汁淤积性黄疸。患者尿色深黄或呈茶色，大便变浅或为陶土色。

②腹痛：可呈进食后上腹部轻度不适，或剑突下隐痛不适，或背部疼痛，或右上腹绞痛，系神经侵犯的表现。可出现于黄疸之前或黄疸之后。

③发热：多为梗阻胆管内炎症所致，发生率较低。

④其他：可有食欲不振、厌油、乏力、体重减轻、全身皮肤瘙痒、恶心呕吐等伴随症状，或癌肿的非特异性症状。少数可有门脉高压症状，系癌肿浸润门静脉所致。

病理体征

①肝脏肿大：80%以上的患者有肝大，多为肝内胆汁淤积所致。

②胆囊肿大：如癌肿发生于三管汇合处以下部位，可触及肿大的胆囊。

③腹水：晚期因腹膜侵犯，或侵犯门静脉，导致门脉高压，可出现腹水。

癌肿的位置与临床表现具体的临床表现，将视癌肿的位置及病程之早晚而有所不同。位于胆总管末段壶腹部的癌肿：以胆总管及胰管的阻塞为突出症状，且由于癌肿崩溃可有肠道出血及继发贫血现象。患者常有进行性黄疸及持续性背部隐痛，但如胆管内并有结石，疼痛也可呈绞痛状。由于胰管有时受到阻塞，可能影响胰腺的内分泌而有血糖过高或过低现象，更可能因外分泌的缺失导致脂性腹泻。因胆管受到阻塞，也将影响到脂性食物的消化。由于胆、胰管同时受阻塞，磁共振胰胆管造影(MRCP)检查可有典型的“双管征”，并时常有胆囊胀大和肝脏肿大。壶腹部癌肿病灶很小时即可出现黄疸，且极易发生溃疡出血，粪便可呈柏油样而贫血严重。故凡患者有进行性黄疸、经常有肠道出血，且有顽固的脂性腹泻者，极有可能是壶腹部癌。