概述
一分子氨基酸的α－羧基和一分子氨基酸的α－氨基脱水缩合形成的酰胺键，即-CO-NH-。氨基酸借肽键联结成多肽链。 肽键是蛋白质分子中的主要共价键，性质比较稳定。它虽是单键，但具有部分双键的性质，难以自由旋转而有一定的刚性，因此形成肽键平面（图2－3），则包括连接肽键两端的C═O、Ｎ－Ｈ和2个Cα共6个原子的空间位置处在一个相对接近的平面上，而相邻2个氨基酸的侧链R又形成反式构型，从而形成肽键与肽链复杂的空间结构。一条多肽链的一端含有一个游离的氨基,另一端含有一个游离的羧基.所以,一般肽链中形成的肽键数比氨基酸分子数少一个。
氨基酸通过肽键连接形成的产物称为肽（peptide）（右图）。最简单的肽是由二个氨基酸残基形成的肽，称为二肽。由于肽中的氨基酸已经不是游离的氨基酸了，所以称为氨基酸残基。一条多肽链的一端含有一个游离的氨基,另一端含有一个游离的羧基。所以，一般肽链中形成的肽键数比氨基酸分子数少一个。每两个分子的氨基酸脱水缩合反应成一个肽键失去一个水分子，肽键数等于失去的水分子数等于氨基酸数减形成的肽链数。
由三个残基形成的肽称为三肽，依此类推，下图给出了一个五肽结构式。每形成一个肽键将丢失一分子水。肽链中的氨基酸的a-氨基和a-羧基都用于形成肽键，所以一个肽链只有一个游离的a-氨基（常称为肽链N端）和一个游离的a-羧基（常称为肽链C端），共价修饰的末端和环形的肽链除外。高分子量的多肽一般都称为蛋白质。
从多肽的结构可以看出，多肽的大多数离子电荷都是由它的组成氨基酸残基的侧链贡献的。所以一个多肽和蛋白质的离子特性和它的溶解性都取决于它的氨基酸组成。此外就象我们将在下面看到的那样，氨基酸残基侧链之间的相互作用对于稳定一个蛋白质分子的三维结构有重要贡献。有些肽比较大，例如胰岛素就是含有51个氨基酸残基的多肽，具有重要的生物学活性。但有些肽虽然比较小，也具有重要的生理功能。多肽和蛋白质类药物指用于预防、治疗和诊断的多肽和蛋白质类物质生物药物。多肽是a-氨基酸以肽链连接在一起而形成的化合物，它也是蛋白质水解的中间产物。N条多肽链按一定的空间结构缠绕纠结就构成了蛋白质。大分子蛋白质水解会生成多肽。此类药品为生化制剂，对于储存运输环境要求相对严格。
例如加压素（9肽）和催产素（9肽）。一些神经多肽的类似物，如内啡肽，就是一种天然的止痛药。还有一些非常简单的肽也常用作食物的调味剂。如甜味剂Aspartame就是天冬氨酰苯丙氨酸的甲基酯。它的甜度是蔗糖的200倍，所以广泛用于食品饮料中。
主要功能
传统的多肽类药物主要是多肽类激素，近年来对多肽类药物的开发已经发展到疾病防治的各个领域，特别是在以下各领域发展较快。
1、抗肿瘤多肽肿瘤的发生是多种因素作用的结果，但最终都要涉及癌基因的表达调控。现在已发现很多与肿瘤相关的基因以及对肿瘤产生作用的调控因子，筛选与这些基因及与调控因子特异结合的多肽，已成为寻找抗癌药物的新热点。如生长抑素已用于治疗消化系统内分泌肿瘤；美国学者发现了一个能在体内显著抑制腺癌的六肽；瑞士科学家发现一个能诱导肿瘤细胞凋亡的八肽。
2、抗病毒多肽病毒通过与宿主细胞上的特异受体结合吸附细胞，依赖其自身的特异蛋白酶进行蛋白加工及核酸复制。因此可从肽库内筛选与宿主细胞受体结合的多肽，或能与病毒蛋白酶等活性位点结合的多肽，用于抗病毒的治疗。加拿大、意大利等国家已从肽库内筛选到很多具有抗病毒性的小肽，有些小肽已进入临床试验阶段。2004年6月中国科学院微生物研究所传出消息，该所承担的中科院知识创新工程重要方向项目“SARS冠状病毒细胞融合机制和融合抑制物研究"，由中科院微生物研究所和武汉大学生命科学院现代病毒学研究中心合作取得重大进展。实验证明，所设计的HR2多肽能够高效抑制SARS病毒对培养细胞的感染，有效抑制浓度在几个纳摩尔(nmole)浓度水平，合成和表达的HR1多肽的病毒感染抑制实验以及HR1与HR2的体外结合实验也取得了重要进展，所研制的阻止SARS病毒融合的多肽药物可以预防病毒的感染，对于已感染病毒的患者，则可阻止病毒在体内的进一步扩展。该多肽药物具有预防和治疗双重功能。第四军医大学细胞工程研究中心的科研人员已合成出能有效阻止和抑制SARS病毒侵入细胞的9个多肽。
3、多肽疫苗多肽疫苗与核酸疫苗是疫苗研究领域内较受重视的研究方面之一，目前世界上对病毒多肽疫苗进行了大量的研究和开发。如1999年美国NIH公布了两种HIV-I病毒多肽疫苗对人体进行的临床试验结果；国外学者从丙肝病毒(HCV)外膜蛋白E2内筛选出一种多肽，它可刺激机体产生保护性抗体；美国正在开发疟疾多价抗原多肽疫苗；宫颈癌人乳头瘤病毒多肽疫苗已进入II期临床试验。中国在多种多肽疫苗研究方面也已做了大量的工作。
4、细胞因子模拟肽利用已知细胞因子的受体从肽库内筛选细胞因子模拟肽，近年成为国内外研究的热点。国外已筛选到了人促红细胞生成素、人促血小板生成素、人生长激素、人神经生长因子及白介素-1等多种生长因子的模拟肽，这些模拟肽的氨基酸序列与其相应的细胞因子的氨基酸序列不同，但具有细胞因子的活性，并且具有相对分子质量小等优点。目前这些细胞因子模拟肽正处于临床前或临床研究阶段。
5、抗菌活性肽当昆虫受到外界环境刺激时会产生大量具有抗菌活性的阳离子多肽，已从中筛选出百余种抗菌肽。体内外实验证实,很多抗菌肽不仅有很强的抗菌、杀菌能力，而且还能杀死肿瘤细胞。
6、用于心血管疾病的多肽很多植物中含有具有降血压、调血脂、溶血栓等作用的物质，这些物质不仅可用作药物，亦可用作保健食品。现已发现其中很多有效成分是小分子肽，因此从植物中发现新的活性肽并进行研究和开发已成为多肽类药物研究的热点途径。
7、诊断用多肽多肽在诊断试剂中最主要的用途是用作抗原，检测相应病原生物的抗体。多肽抗原的特点是比天然微生物或寄生虫蛋白抗原的特异性强，且易于制备。现在用多肽抗原装配的抗体检测试剂包括：甲、乙、丙、庚型肝病病毒、艾滋病病毒、人巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、梅毒螺旋体、囊虫、锥虫、莱姆病及类风湿等检测试剂。使用的多肽抗原大部分是从相应致病体的天然蛋白质内分析筛选获得，有些是从肽库内筛选获得的全新肽。
医学应用
随着药学、医学、医学免疫学以及分子生物学理论及技术的不断发展，人们对多肽类物质的生物活性有了更深刻的认识，对该类物质的研究也涉及到很多新的领域。我国在多肽类药物的研究和开发方面也呈现出前所未有的繁荣，新的药物不断开发、被批准生产。中国药典2000年版二部、国家食品药品监督管理局2002年国家标准、近几年已获生产批准文号以及近年批准进行临床试验的多肽类药物。我国多肽类药物创新性不够，很多种新药是以改变剂型和给药途径的方式出现，与国外相比仍有差距。
1、多肽类保健品的研究与生产概况
中国的多肽类保健品市场日趋繁荣。有多个企业将一些来源于动植物的小分子活性肽开发为保健品。这些保健品具有很好的生物活性和较高的吸收率，在国内市场上逐渐占据了一席之地。例如，中国第一个实现多肽产业化的企业——武汉九生堂生物工程有限公司近年来在多肽类保健品的研究和开发上投入较多，先后有“三九蛋白肽”口服液、“三九牌大豆多肽”口服液、“谷胱甘肽”口服液、“苦瓜多肽”口服液等产品投入市场。采用酶法以不同的动物、植物、藻类等来源的蛋白质为原料，先后生产出100多种肽类产品。预计在今后几年内，这类产品将成为多肽类产业的主要产品。
2、中国多肽类药物生产企业概况
据不完整的统计，全国目前从事生化与生物技术药物生产的制药企业有400多家，其中约80%的企业均生产不同类型和不同规模的多肽类药物，这些企业主要分布在一些经济发达的省和市，如北京、上海、广东、吉林、浙江、江苏、山东等。在这些厂家中，约80%采用现代生物技术进行生产，有的还采用提取分离法、酶解法以及固相合成等方法进行生产。其中上海科肽引入国际最新技术，每年为国内客户提供上千条多肽合成，国内有些企业与国外相关企业合作，正在建立规模化的多肽类药物生产基地
发展前景
开发新的多肽类药物资源
目前中国获取活性多肽仍然是以人和动物来源为主，然而多肽类物质广泛存在于各种生物体内，对其来源有待进一步拓宽。新的多肽类药物资源的寻找可从以下几方面考虑。
1、动物脏器等的进一步综合利用在动物的脏器、组织内含有难以计数的不同类别的活性肽类物质，每种物质都具有特定的生理功能或活性。因此，已用于提制某种肽类药物的原料，仍有进一步研究开发的价值。如提制胸腺素或胸腺肽的胸腺组织，还可从中提取淋巴细胞抑素等物质。对一些以前开发较少的脏器也可以进行新的开发，以发现新的多肽类来源。另外，还可利用不同生物同一类型组织获得同种生物活性多肽，也可以扩大原料来源。
2、植物资源的充分利用由植物来源的活性多肽已引起人们的关注。中国已经从植物中通过酶解、分离、纯化获得了很多活性肽并开发为新药和保健品，如从某些蔬菜、豆类、薯类、谷物等中制备了多种有发展潜力的活性肽。从传统中药材中制备活性肽也将是肽类药物研究开发的方向。
3、昆虫多肽的开发昆虫是世界上最大的生物种群，除海洋之外，几乎所有的生态环境都有昆虫存在。研究发现，当昆虫受到外来病菌的侵袭时，体内会产生大量的抗菌肽，这些抗菌肽可以迅速杀灭病菌。在昆虫中已发现大量的抗细菌肽、抗真菌肽以及既抗细菌又抗真菌的抗菌肽。这些抗菌肽对病毒、原虫及癌细胞也有作用，并且对高等动物的正常细胞无毒害作用。
4、海洋生物资源的利用海洋是一个蕴藏着许多生物活性物质的宝库。地球上的生物资源有约80%存在于海洋，其中约有50万种动物，13000余种植物，因此开发海洋多肽类药物大有可为。
5、微生物资源的利用微生物种类难以计数，不同种类的微生物代谢各异，因此微生物是产生生物活性物质的源泉，包括活性肽，如在临床上广泛使用的免疫抑制剂环孢素就是微生物产生的多肽。微生物是取之不尽的多肽源泉，特别是氨基酸残基经过修饰的多肽。
利用现代生物技术进行多肽类药物的生产和改进
通过10多年的跟踪研究与创仿相结合的开发阶段，中国的生物技术药物研究已开始步入自主创新时期，尤其是利用现代生物技术生产多肽类药物将成为我国今后多肽类药物生产和改进的主要途径，具体有以下几个方面。
1、新型活性肽突变体的研究为了改变天然活性肽的某些性质，通过基因定位突变的手段对其结构进行改造，已经获得的突变体有人降钙素突变体、重组水蛭素突变体等。通过定位突变可以达到增强药物的稳定性与生物活性，降低不良反应等目的。
2、融合蛋白的研究研究制备的融合多肽有：水蛭素12肽/尿激酶融合蛋白，具有溶栓和抗栓的双重功能；穿膜肽HIV-Tat49-57/CTL表位融合多肽疫苗，穿膜肽HIV-Tat49-57可将人黑色素瘤分化抗原MART-1的HLA-A2限制性CTL表位多肽携带进入活细胞；作用于HIV包膜蛋白亚基gp41的多肽类融合抑制剂，具有抑制HIV与靶细胞融合的活性等。
3、克隆天然活性肽基因、重组表达新的多肽类药物已表达获得人胰岛素、南瓜胰蛋白酶抑制剂人纽表位肽人心钠肽等。克隆天然活性肽基因、重组表达新的多肽类药物仍将是多肽类药物产业化的主要方向之一。
4、表面展示技术在多肽类药物研究中的应用表面展示技术是一种新的基因操作技术，它使表达的外源肽以融合蛋白的形式展现在噬菌体或细胞表面，其总体称为表面展示库。在展示库中每一个噬菌体粒子或细胞只展示一种序列的外源肽，表面展示术将被展示的多肽与其基因联系在一起，构成庞大的构象库，从中可以选择出具有特定功能的多肽。这些多肽可能根本不存在于自然界，或是野生型多肽经改进性能后的突变体。针对药物作用靶目标的特点在这一构象库中进行有效筛选，从而选出优良的多肽进行研究和开发。
5、利用酶工程生产多肽类药物酶工程是利用酶的催化作用进行的物质转换技术，是将酶学理论与化工技术结合而成的新技术。采用酶工程生产的多肽类药物需通过固定化动物细胞来降低生产成本，这对于通过酶解蛋白质以生产活性肽的产业降低生产成本非常重要。
6、利用植物细胞工程开发研制多肽类药物近年来从植物中获得天然活性多肽成为多肽类药物的一个新的重要来源，随着植物基因工程的发展，以植物细胞培养技术为基础生产天然的多肽类药物，特别是稀有植物产生的活性肽大有可为。
7、利用转基因动植物生产多肽类药物利用转基因动植物生产多肽类药物已经引起国内外学者的高度重视，目前已经利用转基因烟草生产了红细胞生成素，并利用转基因萝卜生产了干扰素。利用转基因动植物生产多肽类药物生产多肽类药物产量高，成本低，利用无土培养植物的根分泌表达活性多肽值得重视。
8、利用组合化学与药物高通量筛选相结合的技术开发多肽类药物组合化学技术使一次合成成千上万的多肽成为可能，药物高通量筛选又可从成千上万的化合物中快速筛选出具有特殊生物活性的化合物。将组合化学技术与药物高通量筛选技术相结合，仍将是多肽类药物开发的重要途径。
多肽类药物的新剂型和新型给药系统的研制
多肽类药物相对分子质量较大，脂溶性差，难以透过生物膜，一般只能注射给药。但注射给药，尤其是需要频繁给药的药物，对患者来说是很不方便的。因此，在解决普通多肽类药物注射剂的稳定性问题的同时，其非注射剂型的研制也是我国医药产业寻求创新的一条出路。多肽类药物非注射途径可以分为肺部途径、黏膜途径(鼻腔黏膜、口腔黏膜等)、透皮途径、口服途径等，每一种给药途径均需要研制与之相适应的制剂或给药系统。
多肽类药物的化学修饰
将多肽与生物可降解的高分子可溶性化合物通过一定化学手段结合成复合物，可赋予多肽类药物一些新的优良性能，如：免疫原性降低或消失、不良反应减少；循环的半衰期延长；专属性强；物理、化学及生物稳定性增强。通常选用的高分子化合物有右旋糖酐、清蛋白、聚乙二醇(PEG)等，其中以PEG最为常用。目前我国已经在这方面进行了很多研究，几种修饰后的多肽类药物已经获准临床试验，有的已经获得了生产批号。通过对原来的多肽类药物进行化学修饰不失为一种有效的改进方法，将成为我国多肽类药物今后发展的一个途径。
新的适应证的发现
对于多肽类药物新的适应证的研究也很重要。有些多肽类药物具有广泛的生物活性，但由于研究不够深入，往往只利用其某一方面，而忽略了其他方面的作用或视为副作用。因此，对多肽类药物多种药理作用的研究利用，也是今后开发值得进行的工作。
综上所述，中国多肽类药物近年来有了长足的发展，但与发达国家相比仍有较大差距。今后中国应进一步实现对多肽类药物品种的创新，形成具有中国特色的多肽类药物产业风格，力求在国际上打出自己的名牌，逐步扩大我国多肽类药物在国际市场的份额。同时，应加大对基础研究的投资，加强人才的培养与引进，重视和支持企业和研究机构的一体化联合，提高产品的技术含量，注重创新性的发展，加快科研成果的产业转化进程。
生成方法
美国范德堡大学（Vanderbilt University）的科研人员发现了一种生成肽键的新方法。该方法使用溴化硝基烷烃与碘活化的胺反应产生酰胺。该反应可以和不对称的aza-Henry反应连用，提供了生产非天然氨基酸酰胺和多肽的新途径。
文章的第一作者沈博2003年毕业于中国科技大学，在范德堡大学获得化学博士学位后，在麻省理工学院（MIT）从事博士后研究。沈博本科期间曾工作于化学系郭庆祥实验室，参与发表了三篇科研文章。
肽键作为天然肽和蛋白的骨干普遍存在。氨基酸借肽键联结成蛋白质，肽键如同关节一样构建了蛋白质的骨架。同时肽键也广泛存在于很多药物小分子中，例如人们常用的消炎药青霉素和阿莫西林。化学家们常用的生成肽键方法是羧酸和胺的脱水缩合反应。其中羧酸为亲电试剂，胺为亲核试剂。而在《自然》新报道的这一方法中，作者发现可以使用溴化硝基烷烃作为羧酸的替代物，与碘活化的胺反应。反应物的极性与经典的脱水缩合反应相反（umpolung）。溴化硝基烷烃的使用提供了生成肽键的一种全新的理念。
当反应分子体积增大、位阻或立体化学复杂程度增强的时候，常用的脱水缩合反应有时就难以达到要求。比如芳香基甘氨酸的肽键生成中就常会伴随一定程度的消旋（导致纯度降低）。而新报道的这一方法可以和不对称的aza-Henry反应连用，成功避免了芳香基甘氨酸的酰胺产生过程中的消旋。此方法将会对酰胺和多肽的合成产生广泛和深远的影响。
《自然》杂志为此刊发了编者按，同时还在“新闻和观点”栏目中配发了一篇署名文章来重点推荐新报道的这一方法。文章称赞这一新方法“简便，通用，激动人心。这不仅仅是一项令人满意的智力成果，还有更深远的应用价值。药物化学家可以很快地应用这一方法来合成含有肽键的具有生物活性的分子，而它们中的一些某一天也许会被用来治疗疾病。”从某种意义上来说，这一新方法无异于化学领域内的新发掘的一座金矿。
