早年经历
2005年，报名参加第六届《明日之星》的比赛，获得总决赛季军、最具潜质奖；同年，从中国歌舞团离职，并考入中央戏剧学院，在校期间参演了《北京人》、《朱莉小姐》、《三姐妹》等话剧。
2007年，报名参加湖南卫视《快乐男声》北京报名点选拔赛，海选时演唱了一段戏曲，之后因为学业而没有继续参加比赛。
演艺经历
2010年，客串陈凯歌执导的古装电影《赵氏孤儿》，在剧中饰演田将军。
2011年，出演个人首部电视剧《谍战深海》；同年，出演由黄觉、边潇潇主演的谍战剧《生死钟声》；同年，出演王晓明执导的抗战剧《铁血壮士》，在剧中饰演庄峰，与柳云龙有对手戏；同年，出演马天宇、夏侯琪誉、崔心心主演的古装穿越探案剧《四手妙弹》，在剧中饰演金船帮成员雷鸣，这是他首部古装电视剧作品。
2012年，与董维嘉合作主演时尚青春励志剧《野鸽子》，在剧中饰演男一号周游，这是他首部担纲男一号的电视剧作品；同年，与吕红旭、王雷、孙韬杰合作主演温情宠物电影《金牌流浪狗》，在剧中饰演心灵导师翟奇；同年，在余蒨蒨执导的都市情感剧《大女遭遇怪爸爸》中担纲男一号黄晓东。
2013年，参演由张嘉译主演的都市情感剧《妻子不设防》；同年，与江宏恩、李修蒙、温峥嵘合作主演民国励志传奇剧《如锦》，在剧中饰演曹家大少爷曹兆康。2014年，参演由杨磊执导，徐兵编剧的热血抗战剧《战鼓擂》。
2014年1月21日，其主演的温情宠物电影《金牌流浪狗》上映；同年，与李依伊、田苏灏合作主演惊悚悬疑电影《孤岛惊魂3》，在片中饰演身为惊悚小说家的男主角左展鹏。
2015年，与刘恺威、李溪芮、张佳宁合作主演抗战剧《蜂鸟》，在剧中饰演有典型双重性格的男二号顾家兴。
2016年3月21日，其主演的田园法制轻喜剧《小镇大法官》在央视一套播出，在剧中饰演外表冷峻而内心却单纯的牛天。
2017年，搭档李小璐、李佳航出演电视剧《读心》，剧中首次饰演临床医生安东的他被曝曾恶补医学知识；同年，出演陈坤、倪妮主演的古装剧《凰权·弈天下》，在剧中饰演姚扬宇。
2018年，与杜淳、刘奕君等人拍摄爱奇艺网剧《无主之城》，饰演隐忍神秘的外科医生秦奋；同年，主演大型创业题材电视剧《温州三家人》，饰演男主潘小勇。
2019年，参演古装探案剧《成化十四年》，饰演医生裴淮；参演都市情感剧《三十而已》，饰演咖啡店老板姜辰；12月11日，主演的都市情感剧《梦在海这边》首播，在剧中饰演在美国的中国留学生李十一。
2020年4月1日，主演的电视剧《成化十四年》在爱奇艺播出，在剧中饰演裴淮；7月3日，参演的电视剧《只好背叛地球了》定档在爱奇艺播出，在剧中饰演健身教练；7月17日，参演的电视剧《三十而已》定档在东方卫视、腾讯视频播出，在剧中饰演姜辰。
2021年5月3日，参演的电视剧《温州三家人》定档在CCTV-8播出，在剧中饰演潘小勇；7月30日，参演的电视剧《第二次拥抱》开机；9月8日，参演的电视剧《光芒》定档在湖南卫视、芒果TV、爱奇艺播出，在剧中饰演柳二郎；2021年12月26日，主演的当代军旅史诗剧《王牌部队》开播。
2022年7月9日，主演的电视剧《老家伙》杀青；8月1日，主演的都市情感群像剧《第二次拥抱》播出。
主要作品
参演电视剧
参演电影
获奖记录
人物评价
在电视剧《如锦》中，毛毅对“曹兆康”这个角色塑造是成功的，让所有人眼前一亮。而毛毅也在人物故事和情感发展上，对传统的富家少爷进行了颠覆，磨练了自身演技（导演陈国华评）。
毛毅在诸多影视作品中塑造了众多性格迥异的人物，《野鸭子》中的富二代周游、《谍战深海》里的夏宁等，一个个倍感亲切，又略带贵气的人物形象让观众记住了这个颇具亲和力的面孔。（搜狐娱乐评）
毛毅细腻的演技以及独特的外型在圈内颇受关注，他饰演的角色大都以阳光帅气为主。（网易评）
男一号启用新人还是有一定风险的，但是毛毅完全不像一个新人，他演技和专注的态度征服了主创团队，到后来他往那里一站，大家自然就觉得周游应该是这样。（导演李小平评）
作为一个年轻演员，他做的已经非常好了。纵观全局上上下下，整个《如锦》中闷的悲情的人物占很大一部分，所以我和毛毅就商量，要将“曹兆康”这个人物赋予一些喜剧的元素，毛毅也刻意将“曹兆康”身上的那股坏劲演到表面，这样整个人物看起来就很阳光很可爱，这样去符号化的表演，是很难完成的。（导演陈国华评）
