格氏反应:化学术语-中文百科频道

简介

卤代烃在无水乙醚或THF中和金属镁作用生成烷基卤化镁RMgX，这种有机镁化合物被称作格氏试剂（Grignard Reagent）。格氏试剂可以与醛、酮等化合物发生加成反应，经水解后生成醇，这类反应被称作格氏反应（Grignard Reaction）。格氏试剂是有机合成中应用最为广泛的试剂之一。

1871年，格林尼亚生于法国塞堡（Cherbourg Frace）。当他在里昂（Lyons）大学学习时，曾师从巴比亚（P.A.Barbier）教授。当时，巴比亚主要从事有机锌化合物的研究，他以锌和碘甲烷反应得到二甲基锌，这种有机锌化合物被用作甲基化试剂。后来，巴比亚又以金属镁替代锌来进行尝试，也获得相似的金属有机化合物，不过反应条件比较苛刻。于是。巴比亚便让格林那继续对有机镁化合物的制备作深入研究。研究发现，用碘甲烷和金属镁在乙醚介质中反应可以方便地得到新的化合物，不经分离而直接加入醛或酮就会发生进一步反应，反应产物经水解后可以得到相应的醇。

后来的研究表明，烷基卤化镁（即格氏试剂）可以用于许多反应，应用范围极广，因而很快成为有机合成中最常用的试剂之一。

格氏试剂的发明极大地促进了有机合成的发展，格林尼亚因此而获得1912年诺贝尔化学奖。

通常，各种卤代烃和镁反应都可以生成格氏试剂。不过，不同的卤代烃与镁反应活性有差异。一般来讲，当烷基相同时，碘代烷最易反应，氟代烃活性最差，RI>RBr>RCI>>RF。

实际上还没有人用氟代烃制格氏试剂。

当卤素原子不变时，苄基卤代烃和烯丙基卤代烃活性最高，乙烯基卤代烃活性最低：

ArCH2X、CH2=CHCH2X>3oRX>2oRX>1oRX>CH2=CHX

格氏试剂对水十分敏感，其次为CO2，最后为O2。事实上，凡是具有活泼氢的化合物都可以和格氏试剂反应，例如醇、末端炔烃、伯胺及羧酸等。因此，在制备格氏试剂时，应该使用无水试剂和干燥的仪器。

格氏试剂与空气中的氧气会发生反应的方程式如下：

2RMgX+O2==2ROMgX

不过，在以乙醚作溶剂的格氏反应中，由于乙醚的蒸气压较大，反应液被乙醚气氛所包围，因而空气中的CO2和O2气体对反应的影响不明显。

讨论

底物的结构对格氏反应的影响

格氏制备活性基本上是I>Br>Cl>>F，但因碘化物的价格较贵，所以生产上能选用Cl、Br的原料制备就尽量选用Cl、Br原料，尽量不要用碘化物。引发剂可以选择Br取代的物料，这样我们引发剂的用量可以适当的增加，使反应能更顺利的进行，而不会影响引发剂的残留在产品中产生杂质。

用溴苯做格氏反应则非常容易，用THF回流，引发剂都不用加，还需要防止反应过快而冲料。

如果原料活性太强，则可控制反应温度在0～20℃之间。

但是，氯苯用同样的方法就实现不了。用氯代烃做底物时，因其活性较低，所以比较难引发，需回流了半个小时以上才能引发成功。一般做法是直接与镁粉回流数小时，同时还要加入硝酸盐或硝基物催化，不加THF或Et2O。

当使用芳环上含有带氟取代基的多卤代芳烃来制备格氏试剂时，芳基上的氟只要不在溴（或氯）的邻位，格氏试剂的制备是没问题的，直接用镁和原料在溶剂中制备即可，很容易引发。只要格氏试剂的浓度不是很高的话，基本就没有什么副产。而且，氟原子的存在会使格氏试剂的制备更容易，用THF或者乙醚做溶剂都可以，即使在回流温度下，氟原子也不会发生变化，收率也很高，3、4、5－三氟溴苯的格氏试剂都没问题。

镁的用量和细度对格氏反应的影响

⑴镁的用量对格氏反应的影响

关于镁的量有很多种说法：有的说镁应大大过量，与底物的摩尔比达3.7：1，这样可以防止生成的格氏试剂和原料发生偶联反应。但更多资料上说镁的用量为与底物的摩尔数相等或稍过量一些（与底物的摩尔比为1.1：1），反应完全则镁全部溶解。

⑵镁的细度对格氏反应的影响

可以根据原料的反应活性来确定镁的细度。如果底物活性低，那么镁应简碎点来增大表面积，因为格氏反应是在镁表面上进行的。

水分对格氏反应的影响

水分（或是活泼质子）的影响是关键，也就是对原辅料的质量控制和设备的干燥处理要求较高。在投料前没有将这些准备措施做好将直接影响反应的进行，特别是反应的引发。即使本来是已经引发好了的，但是当滴加水分较高的原料后，由于水分（或是活泼质子）的影响也会将反应盖灭了。如果是由于水分的影响使反应不能正常进行的，现象会由溶液正常的灰黑色变成白色（或乳白色）浑浊状。此时需十分注意，应加入较多的引发剂来保证接续的操作不会被阻断。

引发剂的种类和用量对格氏反应的影响

如果反应能自行引发，就不用加引发剂。

引发剂可以用碘甲烷、碘和1，2-二溴乙烷，其中碘甲烷的效果要比碘好一点。当某些底物不容易引发时，可以考虑加入少量1，2-二溴乙烷，也可用以前做成功的格氏试剂来引发。

若选用乙醚做溶剂，引发时，室温下先加少量的溴苯后启动搅拌，如果温度升高或有回流，则说明反应已经引发成功了，这时不用碘也可以。

引发剂不要加多，加多了副产物会变多，小试的时候加一两粒碘就可以了。

反应体系引发成功的现象是：取少量样品出来，加碘立即退色就说明已经引发成功了，或滴加反应液时有气泡、有放热也能说明已引发成功。

如果反应引发不了，应从以下几个方面查找原因：

⑴溶剂、原料的含水量是否≤0.06%；

⑵镁是否已经有氧化现象；

镁屑表面要发亮，说明没有氧化膜，而且比表面积越大越好，也就是表面越毛越好。如果为了保险，也为了偷懒，有机化学网首页有介绍利用红铝用来引发格式反应，它能将镁表面氧化膜去除，还能去除溶剂中没处理好的水分，从而非常好的引发反应，但价格有点贵，可用来引发量小、不太涉及成本的格氏反应。

应从以下几个方面解决问题：

⑴原料脱水；

⑵用新鲜的镁；

⑶再补加少量1，2-二溴乙烷后适当升温至微微回流；

⑷用上次制好的格氏试剂或者小样做一点格氏试剂也可以作为这次投料的引发剂。补加适量上次成功引发的格氏液，回流半小时后加进去。

溶剂的种类的选择和用量的影响

⑴溶剂的种类的选择对格氏反应的影响

一般会选择绝对乙醚、无水THF和无水甲基THF这三种溶剂。

通常选用绝对乙醚作溶剂。这是由于乙醚分子中的氧原子具有孤对电子，它可以和格氏试剂形成可溶于溶剂的配合物。若使用其他溶剂，如烷烃，反应生成物则会因不溶于溶剂而复盖在金属镁表面上，从而使格氏反应终止。

在以乙醚作溶剂的格氏反应中，由于乙醚的蒸气压较大，反应液被乙醚气氛所包围，因而空气中的O2和CO2气体对反应的影响不明显。

除了乙醚外，THF也是进行格氏反应的良好溶剂。尤其是当某些卤代烃如氯乙烯、氯苯等，在乙醚中难以和镁反应，此时如果以四氢呋喃替代乙醚作溶剂，则可以顺利地发生反应。由于四氢呋喃的沸点（66℃）比乙醚（34.6℃）高一些，因而以THF作溶剂进行格氏反应比用乙醚要安全一些。

芳香族卤化物一般选用THF做溶剂。因为它们在乙醚的沸点时候一般不能引发，需要升高反应温度才行。而用烷基卤化物做格氏反应时一般用乙醚做溶剂，因为它们在较低温度下就可以引发。THF处理没有乙醚方便，吸水厉害，价格也高。用溴甲烷做格氏反应时，曾经有人在做2-甲基-2-金刚烷醇的时候做过，比较好做，低温下5～10℃就可以了。

在绝大部分格氏反应中溶剂甲基THF和THF是通用的。由于甲基THF的沸点（80℃）比THF的沸点（66℃）高，这样就可以提高反应速度。另外格氏试剂在甲基THF中的溶解度也较大，而甲基THF在水中的溶解度比THF低，因此可以更容易地将格利雅反应产物独立地包含在其中。

甲基THF的另一个重要优点是有更清晰的分相能力，通常使用THF置换甲苯时出现的乳浊液层或者混合层在换用甲基THF后就可以避免此现象的发生。回收干燥的甲基THF也比回收THF更容易，甲基THF价格还跟THF差不多，使得它比THF比有很多明显的优点，可能做格式反应效果会更好。

我们应根据卤代物的活性来调整反应温度、溶剂用量，或更换溶剂的种类。如果底物中有苄基就很活泼容易自偶连的话，则需要用大量乙醚稀释来减少副反应。

⑵溶剂的用量对格氏反应的影响

一般在引发时底物可被溶剂稀释10～20倍左右。

反应温度对格氏反应的影响

温度对于引发非常重要。如果引发不成功，可稍稍加热，但温度不能过高，否则会发生偶联反应。

反应温度应保持在微微回流温度。如果温度较高，则易发生偶联反应生成副产；温度太低，则反应时间变长且反应不彻底。