普鲁士公国
在宗教改革中，路德宗在柯尼斯堡逐渐占据主要地位。1525年，来自霍亨索伦家族的勃兰登堡-安斯巴赫的阿尔布雷希特大团长宣布普鲁士改宗路德宗。阿尔布雷希特向其叔叔波兰国王齐格蒙特一世宣誓效忠，成为新的普鲁士公国的第一任公爵。
作为公国首都，柯尼斯堡是普鲁士最大的城市和港口，拥有相当的自主权、独立的议会和货币，市民主要使用德语。城市因出口小麦、木材、大麻、皮毛和沥青等商品而迅速繁荣起来。在16世纪末期，柯尼斯堡、但泽和里加是波罗的海少数几个每年有超过一百艘船只到访的港口。1544年由阿尔布雷希特建立的柯尼斯堡大学是当时传授新教的中心之一。
1568年，阿尔布雷希特的儿子阿尔布雷希特·腓特烈继承王位。1618年，腓特烈逝世，其长婿、来自勃兰登堡侯国的选帝侯约翰·西吉斯蒙德继承王位。自此，普鲁士公国和柯尼斯堡都处于勃兰登堡选帝侯的统治之下，勃兰登堡-普鲁士建立。
普鲁士
三十年战争中，勃兰登堡被瑞典侵占，霍亨索伦家族被迫逃往柯尼斯堡。1641年11月1日，大选帝侯腓特烈·威廉说服普鲁士议会开征消费税。根据1656年1月的《柯尼斯堡条约》，腓特烈承认普鲁士公国为瑞典附庸国并与其结成同盟。而到了1657年，根据《韦劳条约》，普鲁士又重归波兰同盟。直到1660年的《奥利瓦条约》，普鲁士才脱离波兰和瑞典，实现独立。
1661年，腓特烈·威廉向议会宣称其拥有绝对权力，议会集会必须得到他的许可。柯尼斯堡市民在希罗尼穆斯·罗特的率领下，反对大选帝侯的专制主义，但腓特烈在军队的支持下成功保证了其威慑力。罗特被囚禁在派茨，直至1678年逝世。
1663年10月18日，普鲁士各阶层在柯尼斯堡向腓特烈宣誓效忠，但拒绝腓特烈要求建立军事基金的请求。陆军上校克里斯蒂安·路德维希·冯·卡尔克斯滕因此向波兰寻求援助，但卡尔克斯滕却被腓特烈派人绑架，1672年被处死。由此导致的结果是，1673年和1674年腓特烈在没有得到许可的情况下收税并在柯尼斯堡增加了一支驻军。柯尼斯堡经济和政治影响力势微，容克的力量得到逐步增强。
长期以来，柯尼斯堡一直是勃兰登堡-普鲁士内路德宗抵抗加尔文宗的中心。1668年，腓特烈强迫城市接纳信仰加尔文宗的公民和富人。
普鲁士王国
1701年1月18日，腓特烈·威廉的儿子，选帝侯腓特烈三世在柯尼斯堡城堡加冕，成为普鲁士国王腓特烈一世。能从普鲁士公国升级为普鲁士王国，是因为霍亨索伦家族在普鲁士拥有独立于波兰和神圣罗马帝国的威信力。“普鲁士王国”越来越多地被用来形容霍亨索伦家族的领地，而原来普鲁士公国则成为普鲁士省，柯尼斯堡是其首府。普鲁士国王的主要居住地也移到了柏林和波茨坦。
1709年9月至1710年4月间，柯尼斯堡暴发瘟疫和其他疾病，9,368人死亡，约占城市人口的四分之一。1724年6月13日，阿尔茨塔特、克奈普霍夫和勒贝希特正式合并成为柯尼斯堡。
在七年战争中的1758年初，俄罗斯帝国占领东普鲁士。1757年12月31日，女皇伊丽莎白·彼得罗芙娜发布敕令，宣布将柯尼斯堡并入俄罗斯。1758年1月24日，柯尼斯堡居民向伊丽莎白称臣。1758年至1762年间，来自俄罗斯的五名总督负责管理柯尼斯堡。
在波兰第一次瓜分后，1773年，柯尼斯堡成为东普鲁士省的首府。至1800年，柯尼斯堡城市周长约为5英里，人口约六万，其中包括一支约七千人的驻军，是当时人口最多的德国城市。
在第四次反法同盟战争中，在1806年普鲁士被拿破仑·波拿巴击败后，国王腓特烈·威廉三世及其王室成员从柏林逃往柯尼斯堡。城市成为抵抗拿破仑的政治中心之一。为了激发普鲁士中层阶级的自由主义和民族主义精神，“道德联盟（LeagueofVirtue）”于1808年4月在柯尼斯堡成立。虽然联盟在1809年12月被法国人解散，但其精神理想被弗里德里希·路德维希·雅恩带到了柏林并得到传承。
1819年，柯尼斯堡拥有人口63,800人。1824年至1878年间，柯尼斯堡一直是普鲁士省的首府，而普鲁士省则是由东普鲁士和西普鲁士合并而成。
在省长和当地的《柯尼斯堡报》的号召和领导下，柯尼斯堡成为反对腓特烈·威廉四世保守统治的自由主义堡垒。在1848年革命中，柯尼斯堡共发生了21起动荡事件，大部分示威行动被镇压。1871年，在由普鲁士人领导的德意志统一过程中，柯尼斯堡成为德意志帝国的一部分。
在规模庞大的普鲁士东部铁路的帮助下，柯尼斯堡与布雷斯劳、托伦、因斯特堡、蒂尔西特和皮劳相连。1860年，随着连接柏林和圣彼得堡的铁路完工，柯尼斯堡的商业得以迅速发展。1900年，电气化铁路完工后，往来于柯尼斯堡与克莱佩达、波列斯克、泽列诺格拉茨克、蒂尔西特和但泽之间的定期火车开通。1901年，通往皮劳的运河建成，柯尼斯堡与俄罗斯的谷物交易得以迅速增长。但是，如同当时的东德城市一样，柯尼斯堡的经济总体还是在下滑。到1900年，柯尼斯堡的人口增至188,000人，其中包括9,000名驻军。1914年，柯尼斯堡人口为246,000人，大量犹太人拥入城市。
魏玛共和国
第一次世界大战中，德意志帝国被协约国打败，魏玛共和国建立。随着威廉二世退位，普鲁士王国结束，其领土由普鲁士自由邦继承。柯尼斯堡和东普鲁士与魏玛共和国的其余部分被波兰走廊分隔开。
纳粹德国
1932年，由奥托·布劳恩领导的普鲁士社民党政府下台，纳粹党埃里希·科赫取而代之，直至1945年。
1935年，德意志国防军指定柯尼斯堡为第一军区司令部所在地，后者负责整个东普鲁士的军事防务。1939年3月，第一军区扩容，克莱佩达区被纳入其中。1939年10月，军区再次扩容，切哈努夫和苏瓦乌基地区纳入。1942年，军区第三次扩容，比亚韦斯托克地区纳入。到达柯尼斯堡的部队包括第一步兵团和第61步兵团，后者的军人主要来自东普鲁士。军区参与了入侵比利时和苏联的行动。英国首相温斯顿·丘吉尔在其着作《第二次世界大战回忆录》中称柯尼斯堡为“现代化重型防御堡垒”。
根据1939年5月17日人口普查，柯尼斯堡拥有人口372,164人。
第一次世界大战后，东普鲁士的13,000名犹太人有三分之一居住在柯尼斯堡。1933年至1938年10月间，城市的犹太人口从3,200人缩减至2,100人。建于1896年的柯尼斯堡新犹太教会堂在水晶之夜后被毁坏，犹太人仅剩500人左右。1942年1月20日万湖会议后，柯尼斯堡的犹太人开始被遣送至小特罗斯泰内茨灭绝营、特雷辛斯塔特集中营和奥斯威辛集中营等地。
二次世界大战
1944年，盟军轰炸柯尼斯堡，城市遭受重创，大火燃烧了几天几夜。城市历史中心，特别是阿尔茨塔特、克奈普霍夫和勒贝希特被完全摧毁，位于其间的大教堂、城堡和大学均未能幸免。
在苏联红军于1944年10月进入之前，柯尼斯堡的许多人逃离城市，尤其是当苏联人在内梅尔斯多夫和贡宾嫩进行屠杀的消息传来时。1945年1月13日，由伊万·切尔尼亚霍夫斯基率领的苏联军队到达柯尼斯堡并形成包围直至月底，但德国人的一次成功突围使得大量平民得以逃离。
1月21日，在苏联红军的东普鲁士攻势中，来自斯图托夫集中营的波兰和匈牙利犹太人被纳粹德国集中到柯尼斯堡。其中的七千多人被迫前往桑比亚半岛并最终在帕尔姆尼肯被处死。
4月9日，在红军的强烈攻势下，柯尼斯堡德军司令奥托·拉施率残余部队投降。此时，城市中的军民死亡已达42,000人，而被俘的则超过90,000人。拉施的地下指挥所被保留，并开僻成一座博物馆。
大约有12万人幸存，其中大部分是妇女、儿童和老人。留下来的德国人中，大部分在1949年前死于疾病、刑讯和饥饿。1949年－1950年，最后幸存的2万德国人被陆续驱赶出柯尼斯堡。
